大航海時代到來後，正德六年（1511年）葡萄牙人來到了帝汶島，發現了肉豆蔻的產地。同年葡萄牙人佔據了特爾納島。
正德八年（1513年），葡萄牙人來到安汶島，在安汶建立貿易點。
正德十六年（1521年），葡萄牙人在安汶建立第一個殖民地點，並開始在島上擴充套件勢力，但收效甚微。
葡萄牙發現“香料群島”的訊息在歐洲傳開後，西班牙人、荷蘭人、英國人紛紛開始染指摩鹿加群島。
由於西邊的航線沿途已被葡萄牙人控制，於是就有了麥哲倫的遠航。
麥哲倫當年出航的初衷就是探索一條從東邊抵達香料群島的航線。1521年麥哲倫艦隊去往菲律賓後，就經過了特爾納特島、蒂多雷島，西班牙人登上了蒂多雷島。葡萄牙、西班牙為了搶奪香料群島的統治權展開了激烈的爭奪。
嘉靖八年（1529年），葡萄牙以35萬德克的代價，讓西班牙不再與葡萄牙爭奪更多的馬魯古群島島嶼，葡萄牙暫時獲得了馬魯古群島大部分島嶼的統治權，西班牙則全力以赴征服菲律賓。
由於葡萄牙、西班牙都想壟斷“香料群島”的香料貿易，還引進了YSL忌諱的二師兄這種食物，引起特爾納特、蒂多雷島蘇丹的不瞞，開始與葡萄牙人、西班牙人發生軍事衝突。
隆慶四年（1570年），葡萄牙人處死了特爾納特蘇丹，還梟首示眾，激起了民眾更加激烈的反抗。
萬曆三年（1575年），堅守了5年的葡萄牙殖民者在土著人的打擊下，不得不撤離特爾納特島。
儘管西班牙佔據了蒂多雷島，但還不滿足，想佔據群島中更多的島嶼。在西班牙佔領呂宋島後不久，1580年葡萄牙被西班牙吞併，西班牙於1582、1585、1593年從馬尼拉對馬魯古進行了三次遠征，但三次遠征都失敗。
萬曆二十五年（1597年）荷蘭人來到了馬魯古群島，開始與西班牙爭奪對馬魯古群島的控制權。
萬曆二十八年（1600年），荷蘭人來到安汶島，與安汶島的一個首領簽訂了協議，被允許在島上建立貿易點。於是荷蘭人在安汶島上建立了馬魯古群島的第一個基地“遠方人的城堡”，後改名為“維多利亞城堡”。
萬曆三十年（1602年）荷蘭人佔領了班達群島。
萬曆三十三年（1605年），荷蘭人佔領安波那島（也稱安汶島），將葡萄牙人趕出了安汶島。引狼入室的安汶島首領終於吃到了苦頭。馬魯古群島中其它島嶼又陸續被荷蘭人控制。
荷蘭人佔領安汶島後，開始在安汶島上移植肉豆蔻，並宣佈除了安汶島，其它島嶼不得再移植肉豆蔻。
那年，荷蘭東印度公司聘用的律師格勞秀斯出版了《捕獲法論》，為荷蘭東印度公司在香料群島的戰爭行為進行辯護，明確地提出了荷蘭人有權在亞洲地區採取任何武裝行動，並擊退任何敵人的進攻，從法律上肯定了荷蘭掠奪、壟斷香料貿易的合法性。
這本法律書出版後，荷蘭艦隊、商隊前赴後繼地奔赴非洲、亞洲、美洲，開始大規模與葡萄牙、西班牙、英國、法國爭奪海外殖民地。此後，歐洲殖民者毫無羞恥、毫無底線、不擇手段地在海上掠奪商船、開拓殖民地，肆意屠殺殖民地的土著人，到了十八世紀甚至做起了鴉片生意。
這本法律書對荷蘭人的意義，或者說對整個歐洲殖民者的意義，不亞於18世紀美國的《獨立宣言》，也不亞於十九世紀馬ke思的《GCD宣言》，至今仍被歐美頑固殖民主義者奉為經典。
萬曆三十四年（1606年），一支來自馬尼拉的西班牙艦隊佔領了馬魯古群島重要香料產地特爾納特島。 特爾納島特的島民剛剛趕走葡萄牙人不久，又迎來了西班牙人。
萬曆三十五年（1607年）荷蘭人在西班牙手中奪得特爾納特島，在特爾納特的馬來尤鎮建造歐蘭傑城堡作為總督府來加強對香料貿易與馬魯古群島的控制。
萬曆三十七年（1609年）荷蘭人與西班牙人簽訂了“十二年停戰協定”，從而結束了兩國在馬魯古群島的對峙局面。
萬曆三十八年（1610年），荷蘭將東印度公司總部從特爾納特島搬到了安汶島。
萬曆四十三年（1615年），英國人在安汶島叫卡姆貝洛的小村莊建立了據點。
萬曆四十四年（1616年），英國控制了班達群島的朗島（也稱蘭島、倫島）。英國人佔領朗島後，圍繞著安汶島與荷蘭展開了激烈的爭奪戰。
萬曆四十七年（1619年），荷蘭佔領巴達維亞後，把總部搬到了巴達維亞（今雅加達）。荷蘭人將總督府搬到巴達維亞後，在安汶島設立了護東南府（簡稱東南府），對馬魯古群島實行殖民管理。
天啟元年（1621年），荷蘭人出動1600名荷蘭兵、80名日本僱傭兵、6500名奴隸兵到達班達群島，跟英國人和島民作戰，英國人不敵，暫時逃離了班達群島。後來英國人又反撲了幾次，都沒有得逞。
天啟二年（1622年），英國人因覺得在與荷蘭人爭奪香料群島的幾次戰鬥中處處失利，已無利可圖，就不再與荷蘭搶奪對群島的控制權，撤出了朗島，同時撤出了在東方的很多商館，專注於在印度、北美開拓殖民地。不過，儘管英國艦隊撤離了朗島，但還時不時竄回來搗亂，搞得荷蘭人很是頭疼。
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