顯微照片上,藍色的蘇木精染色勾勒出神經元細胞核的輪廓,棕色的免疫過氧化物酶染色標記了β-澱粉樣蛋白的沉積斑塊。
以王東來在生物學上的知識儲備,一眼就看出這組切片的病理對比意義,正常對照組、模型組、給藥低劑量組、給藥中劑量組、給藥高劑量組、陽性藥對照組,六列並排。
“海馬區神經元密度,給藥組比對照組高出接近一半。”
百里秀用指尖敲了敲第一排柱狀圖,柱狀圖上的誤差棒極短,說明組內資料高度一致,不是偶然偏差。
“我們用了NeuN免疫熒游標記加體視學定量分析,每一組計數了三千個以上的神經元。模型組CA1區神經元密度只有正常組的百分之六十幾,而高劑量給藥組幾乎恢復到正常組的百分之九十五。”
他翻到下一張,指著顯微鏡視野下幾團深棕色的斑塊狀沉積物,那些是β-澱粉樣蛋白(Aβ)的核心斑塊,老年痴呆最標誌性的病理改變,也是過去三十年來全球各大藥企投入數千億美元、折戟無數的頭號靶點。
“β-澱粉樣蛋白沉積,阿爾茨海默病的核心病理標誌,給藥組減少了接近百分之九十。”
他加重了語氣,又重複了一遍:“百分之九十,不是百分之二十,不是百分之三十,是九十。目前全球已經獲批上市的最好的單克隆抗體藥物,Aβ清除率能做到多少?最好的也就百分之幾十,而且伴隨著腦水腫和微出血的嚴重副作用風險,FDA批它們的時候都要求附加黑框警告。我們的SN-1,至少在小鼠模型上,找不到明顯的毒副作用。”
他的手指繼續往下翻,語氣激動地介紹道:“Tau蛋白過度磷酸化水平,另一個核心病理指標,神經原纖維纏結的主要成分,幾乎回到正常範圍。我們用AT8和PHF-1兩種單克隆抗體做了雙重標記,結果一致。PI3K/Akt通路被顯著啟用,GSK-3β的磷酸化水平下調了約六成。這就是Tau蛋白過度磷酸化被抑制的直接分子機制,SN-1激活了一條神經保護訊號通路,把那個失控的磷酸化開關重新擰了回去。”
他把報告翻到最後一組資料,深呼了一口氣,像是要把所有震撼都壓進這最後一頁。
“更關鍵的在這裡,神經元突觸可塑性標誌物Synaptophysin的表達量上調了將近兩倍。PSD-95蛋白,也就是突觸後緻密區的核心支架蛋白,上調了約一點七倍。這意味著SN-1因子不只是在清除已有的病理蛋白、不只是在做垃圾清理,它在主動促進新突觸的形成,它在讓神經元重新建立連線。簡單說,它是在讓大腦重新生長。”
他的語速越來越快,像是在追趕腦子裡不斷湧出的結論:“目前全球所有已上市或在研的阿爾茨海默病藥物,沒有哪一個能做到這個水平。Aducanumab做不到,Lecanemab做不到,Donanemab也做不到。它們最多延緩病程下降的斜率,給患者多爭取幾個月的延緩,而且伴隨著腦水腫和微出血的嚴重副作用風險。但SN-1,至少在小鼠模型上,直接逆轉了認知缺陷。逆轉,這個詞在神經退行性疾病領域,過去二十年只出現在科幻小說裡。”
監控臺旁的離心機發出細微的嗡鳴聲,PCR擴增儀上的溫度迴圈指示燈一明一滅。
空氣裡試劑的苦杏仁味似乎又濃了幾分,像是所有的儀器都在屏著呼吸,等一個答案。
“這個意義……”
百里秀看著王東來,聲音忽然壓得極低,像是在說一句不敢大聲說的話:“不亞於玄武電池,不亞於室溫超導技術。更直白地說,它甚至可能比那兩個加起來都重要。”
王東來並不意外這一點,只是平靜地把病理報告翻回第一頁,從頭到尾又看了一遍。
β-澱粉樣蛋白清除率接近百分之九十,Tau蛋白磷酸化恢復正常水平,神經元密度提升約一半,突觸可塑性標誌物上調近兩倍。
每一個數字都是動物實驗階段的資料,離人體臨床試驗還隔著Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期三道大門,但足夠說明一個結論。
這不是普通的作物育種改良,不是“畝產量高一點、蛋白質多一點”的農業升級。
這是踩在超級作物育種和神經退行性疾病治療分界線上的一次真正的跨界,從糧食到藥物,從餐桌到大腦。
他放下報告,神情淡然,語氣平靜地問道:“SN-1的化學結構呢?”
百里秀已經拉過一張白板,在上面飛快地畫著分子結構式。
他的筆觸極快,像是在紙上奔跑,苯環、吡喃環、羰基、羥基、甲氧基一個接一個躍然板上。
畫完之後他退後一步,用筆帽敲了敲那個結構式中央的骨架:“黃酮類衍生物,基本骨架是二氫黃酮醇,但在C-3位和C-5’位各有一個我們從未在任何天然產物資料庫中見過的特殊取代基。C-3位連的是一個異戊烯基側鏈,末端帶一個罕見的環丙烷結構;C-5’位連的是一個甲氧基化的甲基。這種取代模式在已知的所有天然黃酮類化合物裡都不存在。”
他把筆帽按回去,語氣裡有掩飾不住的驚歎:“分子量不高,小數點後精確到個位數。脂水分配係數的對數值logP在最佳範圍內,這個數值意味著它既不會因為脂溶性太差而無法穿越血腦屏障,也不會因為脂溶性太強而滯留在脂肪組織里造成蓄積毒性。它的穿越血腦屏障的效率,我們用體外BBB模型測過,表觀滲透係數高得離譜,比目前在研的所有小分子抗AD藥物都強至少一個數量級。”
接著,百里秀又補了一句:“在天然種子裡的含量極低,屬於百萬分之幾的水平,具體說是百萬分之三點七。但我們的工藝團隊用酶法富集加超臨界流體萃取,能把得率從百萬分之三點七拉到工業化生產的門檻之上。”
“目前實驗室級別的提取收率已經穩穩超過百分之八十五,中試放大試驗正在進行,第一批次產級藥劑的純度達到了百分之九十九點七,這個數字,是足以讓三批驗證性資料穩穩透過GMP認證的水平。”
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