由於這些年來上杉家紛亂之事不斷，與匠作畠山家之間的關係產生了裂痕、越中一國在彈壓了守山神保家和鈴木家的國人一揆不久後還爆發了一向一揆、那須家和白河結城家依舊沒有臣從上杉家的跡象、仙道七郡之中的懸田家和二本松家有奪回高玉鐵礦的跡象······
上杉清定便意識到如今的上杉家在東國各地的統治其實並沒有想象中的那麼強大穩固。
正所謂木秀於林，風必摧之。清定可不願看到上杉家被群起而攻之的局面。
為了避免上杉家遭到鄰近周邊各方勢力的群起而攻之，清定非常需要三好長慶在近畿諸國繼續打壓足利將軍家，讓足利義藤與三好長慶之間的關係越來越差。
故而，清定便透過齋藤道三、六角義賢二人，向三好長慶送去雄鷹兩隻、出羽馬兩匹、昆布（海帶）十石、蝦夷錦一石、海獺皮一石、青魚乾一石、海狗腎一百隻等諸多稀有之物。
三好長慶對於上杉家送來的如此大禮，自然是感到非常高興，他之後還致信清定，表示自己一定會與管領細川氏綱說服足利義藤，儘快讓足利義藤將武藏、下總、上總、安房、信濃、甲斐、出羽、陸奧等國守護職盡數由清定來兼任。並催促清定接受先前足利義藤授予的北陸探題、奧州管領等役職。
不過，令所有人都沒想到的是，雄踞近畿諸國的三好家也開始有了崩盤的跡象。
天文十九年，正月五日。
遊佐長教在自己的居城若江城之中，與一名交好的時宗（淨土宗分支之一）僧人珠阿彌在一起飲酒作樂。可珠阿彌卻在遊佐長教醉得不省人事之際，趁機將遊佐長教暗殺了。
三好長慶在得知此事後感到非常震驚，但為了防止遊佐家出現內訌，他便以遊佐長教女婿的身份介入遊佐家的家事，讓遊佐家重臣安見宗房（安見直政）與另外一個重臣萱振賢繼結親，意圖儘可能讓安見家與萱振家這對冤家結為秦晉之好。
然而，三好長慶還是把問題想得太過於簡單了。
三好長慶本人是打算指認遊佐長教之子游佐新次郎丸（遊佐信教）來繼承河內遊佐家的家名。可遊佐家的重臣們皆以新次郎丸過於年幼，不適合繼承河內遊佐家家名為由分成了兩派——一派以安見宗房、走井盛秀、丹下盛知等人為首，支援河內遊佐家同族的遊佐太藤來繼承河內遊佐家家名；另一派則是以萱振賢繼、吉益匡弼、田川純忠（田河能忠）、野尻治部少輔等人為首，支援遊佐長教之弟根來寺松坊還俗繼承河內遊佐家家名。
因兩派勢均力敵，誰也奈何不了誰，哪怕是畠山政國、細川氏綱、三好長慶等人，也無法改變河內遊佐家重臣們的想法。
安見宗房為了能一舉在河內遊佐家中肅清敵對勢力，統合河內遊佐家，便想到了一條計策——邀請親家萱振賢繼來自己的居城飯盛山城參加宴會，討論自己兒子安見滿五郎入嗣北河內有力國人領主野尻家一事。
先前，在三好長慶的斡旋之下，安見宗房之子安見滿五郎迎娶了萱振賢繼之女為正室。
萱振賢繼還以為只要己方能促成安見滿五郎入嗣野尻家一事，會讓安見宗房改變先前的強硬態度，轉而與自己一樣支援根來寺松坊去繼承河內遊佐家家名。
但萱振賢繼想錯了。
安見宗房根本就沒有打算與萱振賢繼商議安見滿五郎入嗣野尻家之事，還沒等萱振賢繼進入飯盛山城的本丸，就被埋伏在二之丸的安見家武士於光天化日之下暗殺了。
在成功暗殺了萱振賢繼之後，安見宗房便火速發兵八尾城，將毫無防備的八尾城攻落，並將萱振一族一百餘人討取。
作為萱振賢繼的有力支持者之一，野尻治部少輔在聽聞安見宗房在暗殺了萱振賢繼，並攻滅了萱振家後，嚇得直接放棄領地逃往攝津一國。
不過，安見宗房倒是沒有讓自己的兒子安見滿五郎與萱振賢繼之女離緣，反而是順勢讓安見滿五郎去繼承了野尻家的家名。
而後，安見宗房又聯合走井盛秀、丹下盛知等河內遊佐家重臣，開始對站在自己對立面吉益匡弼、田川純忠等人進行迫害。
沒多久，安見宗房便逐步切取了主家河內遊佐家的大權，並擁立了遊佐太藤來繼承河內遊佐家的家名。
可安見宗房並沒有滿足於只奪取河內遊佐家的大權，他的野心越來越大，甚至開始覬覦主家的主家金吾畠山家的大權。
不久後，金吾畠山家家督畠山政國迫於安見宗房的壓力，不得不將家督之位讓予自己的兒子畠山高政。
如此一來，安見宗房便在金吾畠山家之中來了一個下克上克上。
但鑑於自己還沒有完全穩固在金吾畠山家之中的權勢，安見宗房並沒有急於與三好家撕破臉，暫時還臣從著三好家和京兆細川家。
可以說，遊佐長教之死，標誌著三好家的勢力率先在河內、紀伊兩國崩盤。
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