隨後，細川高國還被時任徵夷大將軍足利義稙拋棄，反而指認細川澄元為京兆細川家家督、細川氏一門總領等職。
永正十七年，三月十五日，三好之長先是遣派遣小股軍勢上洛進行偵察，隨後於十七日親率兩萬餘大軍正式開入京都，其中一百餘騎馬武士披甲騎乘，軍容嚴整。
目睹此景的公卿鷲尾隆康還在《二水記》中評價三好軍“軍容壯麗，令人驚歎”，但同時指出，軍隊中大半是京都及周邊令制國的領民，可見德政一揆的參與者也加入了三好之長的軍勢。
可以說，三好之長透過承諾廢除債務、減免半數賦稅，拉攏大了三好家在近畿諸國的影響力和勢力，巧妙利用“德政”口號動員城市與鄉村力量，擴充兵力。
但好景不長，隨著細川澄元行進至攝津伊丹城後突染惡疾病倒後，無法參與上洛。
眼見有可乘之機的細川高國便趁機號召六角家、朝倉家、土岐家等交好的有力大名，並聯合內眾的內藤家，率領四萬餘大軍駐守東山。隨後，細川高國就與三好之長爆發自應仁之亂以來規模最大的會戰。
儘管三好之長率麾下不足五千之眾的三好軍奮勇作戰，還贏得京都公家與町民的稱讚，但除海部家以外，眾多阿波、讃岐、淡路等國的國人領主眼見形勢不妙或被調略後，相繼倒戈至細川高國一方，以至於三好軍在兵力寡少的情況下最終力不能敵而慘敗。
其實，阿波的國人領主們與三好之長之間的矛盾早已是根深蒂固，而重病無法出征的細川澄元又無力進行調和，最終釀成敗局。
三好之長在敗退後被迫藏匿於京都曇華院，不料卻被細川高國一方的軍勢發現幷包圍。
永正十七年，五月十日。
三好之長之子三好長光、芥川長則兄弟在萬般無奈之下向細川高國一方投降，三好之長與侄子三好長久（三好長尚之子）也在第二天選擇投降。
由於先前三好之長奉主君細川澄元之命攻殺了時任淡路守護的細川尚春，導致細川尚春之子細川彥四郎堅定站在細川高國一方，並強烈要求處死三好之長來為父報仇。
最終，三好之長與三好長久二人在知恩寺切腹自盡。
而早於三好之長投降的三好長光、芥川長則兄弟並沒有被細川高國一方赦免，反而在三好之長切腹自盡的兩天後也被勒令切腹。
隨著三好之長的兵敗身亡後，細川澄元自知無力發起反攻，便被迫拖著病體渡海逃回阿波後不久病逝。
三好之長在不少公卿的眼中是遭人忌恨的惡人，但他多次主導德政一揆，或是利用廢除債務、減免半數賦稅等手段來徵召軍勢，對京都及近郊町民、農民、商人的訴求十分了解。
三好之長可不單單擁有統兵征戰之才，其權力基礎還是源於主家阿波守護家的信任，卻也因此與不少阿波國人領主們產生對立。
足利將軍家的分裂，連帶導致細川一族內部形成支援足利義澄的京兆細川家與支援足利義稙的阿波守護細川家兩大陣營，而京兆細川家本身又分裂為細川高國派與細川澄元派。
在這種混亂局面下，三好之長憑藉同時隸屬於京兆細川家與阿波守護細川家的特殊地位，為之後三好家的崛起奠定了基礎。
然而，從三好長慶取代細川晴元稱霸近畿諸國，且成為天下人後還不到十年的時間，形勢反而每況愈下。
但說什麼都晚了，就算三好長逸位列三好家同族重臣，其威望、手腕並不及三好長慶的十分之一。而且，在執三好家牛耳後，還沒有頒下任何有利於町民、農民、商人等各個階層的政策，使得三好家在遭到上杉家重創後，並不能在短時間內恢復元氣。
永祿二年，十一月二十七日。
在傍晚時分，芥川山城周邊突然狂風大作，使得上杉軍各部軍勢慌忙返回各自的營寨中進行堅守。
佇立於芥川山城城頭，雙眉緊蹙地凝視著城外上杉軍那些漫山遍野營寨的三好長逸並沒有猶豫，他深知率軍棄城突圍的最佳時機已至。
很快，在三好長逸的安排下，兩千餘三好軍乘此良機迅速由東之丸出城。而剩餘的一百餘城兵則在芥川山城城頭遍插旌旗，吶喊鼓譟。
因狂風大作，且不知三好軍虛實的緣故，使得上杉軍各部軍勢並沒有進行圍追堵截。
再加上才倒向上杉家不久的攝津池田家內部並非鐵板一塊，僅僅只有以荒木村重為首的極少數重臣是心向上杉家，而池田基好、池田正村等攝津池田家同族重臣們則是迫於形勢而支援荒木村重、吹田村氏、吉田源介等人擁立少主池田勝正向池田長正進行發難的。
加上池田基好、池田正村等人與三好家之間的聯絡密切，使得他們並不願對三好家趕盡殺絕。
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