動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）已成為全球致死致殘的首要原因，而高血脂（尤其是低密度脂蛋白膽固醇升高）是其核心驅動因素【1】。他汀類藥物透過抑制H-CoA還原酶降低LDL-C，顯著降低ASCVD風險，但其在混合型血脂異常、家族性高脂血症及他汀不耐受人群中存在未被滿足的需求【2】。隨著分子生物學與製藥技術的發展，靶向脂蛋白代謝關鍵靶點的新型藥物不斷湧現，從RNA干擾到口服環肽，從單純降脂到多靶點護心，高血脂治療正邁向精準化時代。本文聚焦近年來國外研發的新型藥物，綜述其作用機制、臨床研究進展及應用前景，為臨床實踐與科研創新提供思路。
1 小干擾RNA類藥物：靶向沉默驅動血脂異常的關鍵基因
小干擾RNA（siRNA）透過特異性降解靶基因NA，實現蛋白表達的長效抑制，為單基因或特定通路異常導致的高血脂提供精準治療方案。
1.1 Solbinsiran：ANGPTL3靶向調控改善混合型血脂異常
血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）透過抑制脂蛋白脂酶（LPL）活性，參與甘油三酯（TG）和LDL-C代謝調控，其功能獲得性突變可導致家族性高脂血症【3】。Solbinsiran是一種GalNAc偶聯的siRNA，透過肝臟靶向遞送沉默ANGPTL3基因。PROLONG-ANG3 II期試驗納入205例接受中等/高強度他汀治療的混合型血脂異常患者，結果顯示400劑量組治療180天時，載脂蛋白B降低14.3%，TG降低50.3%，LDL-C降低16.8%，非HDL-C降低25.5%，且未發生嚴重不良反應【4】。該研究證實，Solbinsiran可在他汀基礎上進一步改善多組分血脂異常，尤其適用於TG與LDL-C雙重升高的難治性患者。
1.2 Plozasiran：載脂蛋白C-III沉默拯救家族性乳糜微粒血癥綜合徵
家族性乳糜微粒血癥綜合徵（FCS）由LPL功能缺陷或載脂蛋白C-III（ApoC-III）異常導致，表現為嚴重高甘油三酯血癥（TG＞10ol/L）及反覆急性胰臟炎【5】。Plozasiran透過沉默ApoC-III NA，減少其對LPL的抑制作用。PALISADE III期試驗中，25與50 Plozasiran組治療10個月後，TG中位數分別降低80%和78%，顯著優於安慰劑組的17%（P＜0.001），且急性胰臟炎發生率降低，安全性良好【6】。這表明Plozasiran是FCS患者的首個靶向治療藥物，填補了該領域的治療空白。
2 新型注射類藥物：從降脂到心血管結局的全面保護
注射製劑透過最佳化遞送方式或作用靶點，在強化降脂的同時，聚焦心血管高危人群的事件預防。
2.1 CSL112：ApoA-I輸注增強膽固醇逆轉運
載脂蛋白A-I（ApoA-I）是HDL的主要成分，介導膽固醇逆轉運（RCT），具有抗炎、穩定斑塊作用【7】。CSL112是富含ApoA-I的血漿製劑，透過增強RCT減少斑塊脂質負荷。AEGIS-II III期試驗納入急性心梗合併多支病變患者，雖90天主要複合終點無顯著差異，但亞組分析顯示基線LDL-C＞100/dl的高血脂患者，CSL112組1年主要心血管不良事件（CE）風險低於安慰劑組（3.4% vs. 3.9%），1型心梗發生率降低【8】。提示其在高血脂合併急性冠脈綜合徵患者中可能存在心血管保護價值。
2.2 依洛尤單抗在肥胖人群中的療效差異化
PCSK9抑制劑透過阻止LDL受體降解降低LDL-C，依洛尤單抗已被證實可降低ASCVD風險【9】。FOURIER試驗亞組分析顯示，安慰劑組CE風險隨B升高而增加；依洛尤單抗治療的B≥35kg/患者LDL-C降幅達53%，B＞30kg/患者CE風險降低更顯著【10】。這提示肥胖（尤其是2-3級肥胖）的ASCVD患者可能從依洛尤單抗中獲益更多，為體重相關血脂異常提供最佳化策略。
3 口服類創新藥物：提升依從性的便捷化治療
口服藥物透過突破生物利用度瓶頸，為需長期治療的患者提供更便捷的選擇，尤其關注他汀不耐受人群。
3.1 Enlicitide（-0616）：口服PCSK9抑制的突破性進展
PCSK9抑制劑傳統為注射劑型，患者依從性受限。Enlicitide是一種口服環肽類PCSK9抑制劑，透過模擬抗體結合域抑制PCSK9與LDL受體的相互作用。CORALreef HeFH和CORALreef AddOn兩項III期試驗證實，其在雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）及他汀治療不達標的患者中顯著降低LDL-C，且安全性良好【11】。作為全球首個III期成功的口服PCSK9抑制劑，它有望顛覆傳統給藥模式，解決注射恐懼導致的治療中斷問題。
3.2 貝派地酸：ACL抑制為他汀不耐受者兜底
ATP-檸檬酸裂解酶（ACL）是膽固醇合成上游關鍵酶，貝派地酸透過抑制ACL減少膽固醇生成，與他汀無交叉不良反應【12】。CLEAR系列研究顯示：他汀不耐受者單用貝派地酸可降低LDL-C 21.4%，聯合依折麥布降幅達28.5%；他汀基礎上聯合治療可進一步降低LDL-C 17.4%-18.1%【13-15】。CLEAR-Outes試驗更證實其可降低他汀不耐受高危患者的CE風險，成為該人群的重要替代方案。
4 他汀類藥物的基石地位與新型藥物的協同價值
他汀類藥物仍是高血脂一線治療：阿託伐他汀、瑞舒伐他汀等透過抑制H-CoA還原酶，降低LDL-C 30%-50%，顯著降低ASCVD一級及二級預防風險【16】。但其肌肉毒性（發生率約5%-10%）、肝功能異常及他汀不耐受問題客觀存在【17】。新型藥物並非替代他汀，而是形成互補：Solbinsiran與貝派地酸用於他汀加量不達標者；Plozasiran專攻FCS等罕見病；Enlicitide提升PCSK9抑制劑的可及性；依洛尤單抗強化肥胖高危人群保護。臨床需結合患者血脂譜、合併症、耐受性及經濟因素，制定個體化方案。
5 挑戰與展望
新型藥物雖展現優勢，但仍面臨挑戰：siRNA藥物長期安全性（如免疫原性）需長期隨訪；口服PCSK9抑制劑的長期心血管結局資料待補充；罕見病藥物高昂成本可能限制普及。未來研究應聚焦：①多靶點聯合治療的協同效應；②基於基因檢測的精準選藥；③真實世界療效與安全性驗證。隨著技術進步，長效化（半年/年度給藥）、多靶點（同時調控LDL-C與TG）、低成本化將成為研發方向，推動高血脂治療從“達標管理”邁向“結局改善”。
結論
小干擾RNA、新型注射及口服創新藥物的研發，為高血脂治療提供了多元化策略。Solbinsiran、Plozasiran實現了血脂異常的精準靶向調控，CSL112、依洛尤單抗拓展了心血管保護的邊界，Enlicitide、貝派地酸解決了依從性與耐受性難題。在他汀類藥物基礎上，結合患者個體特徵合理選用新型藥物，將顯著提升血脂控制率，降低心血管風險。未來需透過更多臨床轉化研究，推動這些創新療法從“試驗資料”走向“臨床常規”，最終實現高血脂管理的精準化與全程化。
參考文獻（略）
——僅供參考。
