西班牙、葡萄牙籤訂《托爾德西里亞斯條約》後，當年八月，哥倫布率1500名士兵，分乘17艘艦船，從西班牙加的斯港（Cadiz Port）出發，再次遠征，不過由於糧食短缺，大部分船隻被迫返航，只剩下3艘艦船到達了伊斯帕尼奧拉島。
弘治六年（1493年）底，哥倫布第一次遠征印度群島，準備返航時，其旗艦在伊斯帕尼奧拉島海地角（Cap Haitien）附近擱淺，不能把另2艘船上計程車兵帶回西班牙，於是哥倫布在海地角附近建造了納維達德（Navidad）城堡，因建成時正好是歐洲人的聖誕節，因此納維達德城堡也稱“聖誕節堡”，這是西班牙人在印度群島建立的第一個軍事堡壘。這次他回到納維達德城堡後，發現城堡裡的西班牙士兵無一人存活。哥倫布對城堡附近的印第安人展開了瘋狂屠殺，然後在北海岸中部巴亞博尼科河（Rio Bajabonico，或Bayabonico River）河口建造了伊莎貝拉城堡。在建造伊莎貝拉城堡期間，哥倫布和他計程車兵用玻璃球、鏡子、撲克牌從當地印第安人手裡換取了大量金銀，這時，哥倫布才明白，島上有黃金，果然他們巴亞博尼科河河谷發現了大量黃金顆粒（砂金），於是令島上的印第安人給他採集黃金，設想在他返回西班牙時，能帶回一船黃金。
伊莎貝拉城堡建成後，哥倫布率部穿越古巴島、伊斯帕尼奧拉島之間的海域，發現了陸地面積1萬多平方公里的牙買加島（Jamaica Island，印第安語“泉水之島”），哥倫布用西班牙語把它命名為“聖雅各島”。哥倫布率部繼續向東探險，發現了聖胡安島（San Juan Island），正德四年（1509年）西班牙對聖胡安島實行殖民統治後，改稱波多黎各島（Puerto Rico Island），意為“富裕的海港”。哥倫布發現聖胡安島後，繼續向東搜尋，陸續發現了維爾京群島（Virgin Islands）、安提瓜島（Antigua Island）、多明尼加島（Dominica Island）。隨後，哥倫布回到伊斯帕尼奧拉島（即海地島）南海岸，在奧薩馬河（Rio Ozama，或Osama River）河口東岸修建了聖多明戈城堡（Santo Domingo，今多明尼加共和國首府）。
聖多明戈城堡建成後，哥倫布率部回到伊莎貝拉城堡，發現城堡附近的印第安人沒采集到多少黃金，他覺得一定是原住民在偷懶，或把黃金藏起來了，於是他下令，凡14歲以上的原住民，必須在三個月內交出一定數量的黃金，完不成任務的就要被剁手。3個月很快過去了，哥倫布終究沒能湊夠一船黃金，於是他將城堡附近的幾千民原住民的手剁了，並深入內陸，一個村莊一個村莊地燒殺淫掠。返回西班牙時，他還抓了一船印第安人奴隸。弘治九年（1496年）五月，哥倫布回到西班牙時，船上的奴隸大多死在了途中。
弘治十一年（1498年），哥倫布率200名士兵分乘6艘艦船再次從巴羅斯港（今稱塞維利亞）出發，遠征印度群島。這次他們發現了南美洲的特立尼達島（Trinidad Island，面積約4827平方公里），並在南美洲的帕里亞灣（Gulf of Paria）登陸，這是歐洲人第一次發現南美洲。此後，因哥倫布與西班牙王室派往印度群島的管理者發生了衝突，哥倫布被西班牙國王的使者逮捕，押解回國，2年後獲釋。
哥倫布對印度群島、南美洲的發現，使得歐洲人認為他所到達的地方並非亞洲的印度大陸，而是一個歐洲人未曾到過的“新大陸”。費迪南國王、伊莎貝拉王后命令獲釋後的哥倫布再次出航去查明真相，並找到“新大陸”通往太平洋的水上通道。於是，弘治十五年（1502年）四月哥倫布率150名士兵分乘4艘艦船從加的斯港出發，到了伊斯帕尼奧拉島後，正式宣佈該島為西班牙的殖民地。然後，他們穿過古巴島、牙買加島之間的海域，駛向加勒比海的西部。這次他們再次看到了一塊大陸，就沿著大陸東海岸向南航行，一直航行了1500公里，也沒找到大西洋、太平洋之間的水上通道。不過，他從當地的印第安人那裡得知，他正沿著一條隔開兩大洋的地峽（即今巴拿馬地峽）航行。由於在航行中不斷與岸上的印第安人發生衝突，1艘艦船被毀，另3艘艦船也先後損壞，哥倫布不得不於弘治十六年（1503年）五月回到牙買加島，修復3艘損壞的艦船後，回到伊斯帕尼奧拉島北海岸，在伊莎貝拉城堡東42公里的地方登陸，發現這裡的海水在陽光下呈現銀幣的景象，於是就建造了普拉塔港（Puerto Plata）。在西班牙語中，普拉塔（Plata）是“銀”的意思，因此普拉塔港也稱銀港。次年十月，哥倫布回到西班牙。2年後，也即正德元年（1506年），哥倫布因疾病去世。
伊斯帕尼奧拉島的地形分北科迪勒拉山脈、北部谷地（也稱錫瓦奧（Cibao）谷地）、中科迪勒拉山脈、中部平原和山地、聖多明戈沿海平原、南部谷地、南科迪勒拉山脈。因伊斯帕尼奧拉島多山，因此也稱海地島（印第安語多山之地），島嶼陸地面積在7.6平方公里以上，總體屬熱帶氣候，年平均氣溫在25-30℃，但中部山區氣溫較低，冬季可達0℃以下。每年五月到十一月為雨季，六月到十一月為颶風季節。島上的年平均降水量在1346毫米左右，北部、東部迎東北信風，年降水量在1500-2500毫米，屬熱帶海洋性氣候。山地森林茂密，背風的西南部年降水量為500-1000毫米，乾季較長，屬熱帶草原氣候。島上盛產桃花心木、綠檀木、棕櫚樹等木材。島上不僅有金、銀、銅、鎳等礦藏，還有煤、鐵、鋁礬土、石膏、石灰石、大理石等礦藏。如中科迪勒拉山脈的河谷中曾經蘊藏著豐富的砂金，但在16世紀即被西班牙人開採殆盡，不過那裡有一個黃金儲量近800的大型巖金礦還沒被發現（今多明尼加舊普韋布洛（Pueblo Viejo）金多金屬礦，位於桑切斯·拉米雷斯省科圖伊（Cotui）南偏西14公里，已探明的礦石量2.85億噸，黃金儲量788噸、黃金品位2.76克/噸，銀儲量4982噸、銀品位17.46克/噸），該大型金礦西南10公里有銅金礦（今多明尼加塞羅-徳-邁蒙(Cerro De Maimon)銅金礦，已探明的硫化礦礦石量為620萬噸，含銅金屬量12.4萬噸、銅品位2.0％，含黃金5.58噸、黃金品位0.9克/噸，含銀190.96噸、銀品位30.8克/噸；氧化礦礦石量為110萬噸，含黃金1.62噸、黃金品位1.47克/噸，含銀27.94噸、銀品位25.4克/噸）。在中科迪勒拉山脈的博瑙（Bonao，今為多明尼加主教瑙黎省（Monsenor Nouel Province，也稱努埃省）的首府）地區有鎳礦帶，礦帶長23公里，為紅土鎳礦，鎳儲量約550萬噸，如中科迪勒拉山脈的堪派山（Cumpie Hill，今屬多明尼加）就有鎳礦（礦石量620萬噸，鎳儲量9.3萬噸）。在伊斯帕尼奧拉島東部的桑切斯（Sanchez）——薩馬納（Samana）半島（今屬多明尼加）有豐富的褐煤礦。伊斯帕尼奧拉島的南部谷地有數千萬噸的鋁礬土資源。伊斯帕尼奧拉島還有豐富的寶石資源，以海紋石、藍琥珀為著名。
海紋石，故名思義，彷彿藍綠色夾白色的海水泛波形態，自然光線下，藍色斑狀的條塊狀格紋與白色網狀紋路呈現出各種幾何形狀的獨特美感。
藍琥珀質地純淨柔美，顏色以橙色、金色、淺黃色為主，特別是在深色背景下，其表面會出現淺藍及深藍色的薄膜光感，有極高的觀賞價值。
海地島周邊的海域中還生活著一種特殊的海螺，稱為“粉紅鳳凰螺”，這種螺孕育的海珍珠呈鮮亮的粉紅色、淡粉色，表面可見一種升騰的火焰紋理，非常迷人，是十分稀少的天然無機寶石。
哥倫布發現伊斯帕尼奧拉島時，島上約有100萬印第安人，有5個印第安酋長國。自哥倫布在伊斯帕尼奧拉島北海岸建立伊莎貝拉城堡、普拉塔港，在南海岸建立聖多明戈城堡後，越來越多的西班牙人來到印度群島。到目前為止，西班牙人在印度群島建立了很多殖民點，僅在伊斯帕尼奧拉島就建立了15個城鎮。而島上的印第安人因反抗西班牙人的統治遭到了血腥屠殺，加上西班牙人帶來的天花影響，到了嘉靖二十三年（1544年），島上的原住民已死亡殆盡。由於島上的人口不足，西班牙當局在發現美洲大陸後，更願意開發美洲大陸的金礦、銀礦，於是伊斯帕尼奧拉島西部（今海地一帶）的農田大多荒蕪了，移民紛紛轉移到了美洲大陸，伊斯帕尼奧拉島西部成了英國、荷蘭、法國等國海盜的天堂，特別是法國人讓農民、商人逐漸在島的西部開拓殖民地。由於受到島上山地的屏障，沒有引起東部西班牙人的注意。萬曆二十四年（1596年），英國人攻打聖多明戈城，被西班牙人擊退。從萬曆三十三年（1605年）到萬里三十四年（1606年）的2年時間內，英國、荷蘭、法國等國的海盜多次襲擊西班牙人在島西海岸的城鎮，迫使那裡的西班牙人遷往內陸。崇禎十三年（16si0年），法國人將島西北的托爾蒂島（Tortue Island）佔為己有，西班牙人數次想奪回該島，但至今都沒有得逞。
