哥倫布死後不久，正德五年（1510年），曾隨哥倫布遠征印度群島的迭戈·貝拉斯克斯·德·奎利亞爾（Diego Velasquez de Cuellar）率領300名西班牙遠征隊來到古巴島，正式宣佈古巴島為西班牙的殖民地，並擔任古巴島總督。
古巴島東西長約1130公里，南北寬30-140公里，陸地面積約10.5萬平方公里。古巴島有很多附屬島嶼，最大的附屬島嶼位於島的西部松林島，它北距主島約60公里，陸地面積約2400平方公里，因島上長滿松林，故稱為“松林島”（今稱“青年島”）。古巴島大部分地區地勢平坦，島的東南部是長約250公里、寬約30公里的馬埃斯特拉山脈（Maestra Mountains），最高峰1972米；中部是長約80公里、寬約30公里的埃斯坎布拉伊山脈（Escambray Mountains），最高峰1140米；西部是以丘陵為主的瓜尼瓜尼科山脈（Guaniguanico Mountains），長約170公里、寬約25公里，最高峰約700米。古巴島全境大部分地區屬熱帶雨林氣候，只有西南部沿岸背風坡為熱帶草原氣候。與海地島一樣，全年分兩季，每年的十月至次年的三月為旱季，四月至九月為雨季，年平均降水量在1000毫米以上，年平均氣候在25℃左右。古巴島有砂金礦，但儲量並不怎麼豐富，在西班牙殖民者的大肆掠奪下，到嘉靖三十年（1551年），島上的絕大部分砂金礦倒閉了，不過有些含金層較深的砂金礦，他們還沒有發現，如在島東部北海岸的薩瓜河（Sagua River）就有濱海砂金礦（今古巴梅加斯（Mejias）砂金礦）。島上也有巖金礦，西班牙人還沒發現。馬埃斯特拉山脈有長約200公里的銅礦帶，銅儲量在1000萬噸左右。早在1000多年前島上的印第安人就在馬埃斯特拉山區開採銅礦（純銅），西班牙人於嘉靖九年（1530年）在山裡發現了一個銅礦，過了6年才開採這個銅礦（今古巴埃爾科佈雷（El Cobre）銅礦，截止到2000年，礦石量還有2.5億噸，銅品位0.95-1.08％）。馬埃斯特拉山脈南部有約700萬噸的錳礦。中部的埃斯坎布拉伊山脈、東南部的馬埃斯特拉山脈有豐富的鐵礦、鎳礦、鉻鐵礦，鐵礦礦石量達35億噸、鎳儲量在650萬噸、鉻鐵礦礦石量在1000萬噸以上（今古巴有90個鉻鐵礦已採空，最大的鉻鐵礦礦石量100萬噸）。古巴島西部的瓜尼瓜尼科山脈有金礦、銅金礦、鉛鋅礦。古巴島上還有豐富的油氣資源（今古巴探明的石油儲量6.82億噸，天然氣儲量294億立方米，有34個油氣井）、膨潤土、高嶺土、石灰石、石英砂、石膏、硫磺，也有少量的重晶石、石墨、石棉、雲母、磷礦、寶石礦。古巴島的附屬島嶼松林島（今稱青年島）也有鎢礦、輝銻礦。
西班牙殖民古巴島後，迭戈·貝拉斯克斯·德·奎利亞爾在古巴島建造了7座殖民城鎮：
正德七年（1512年）在島東部建巴亞莫城（Bayamo，今古巴格拉瑪省首府）。
正德八年（1513年）在東部北海岸建聖母亞松森德巴拉科阿（Nuestra Senora de la Asuncion de Baracoa，今古巴東部北海岸的巴拉科阿城），並把它作為殖民地的第一個首府。
正德九年（1614年）在埃斯坎布拉伊山脈南麓建聖特立尼達（la Santísima Trinidad，今古巴特立尼達城）、在埃斯坎布拉伊山脈東麓建聖斯皮裡圖斯（Sancti Spíritu）、在島西部北海岸建聖克里斯托瓦爾·德拉哈瓦那（San Cristóbal de La Habana，今古巴首都哈瓦那）、在島東部南海岸建聖佩德羅·德·羅德拉洛卡（San Pedro de la Roca）後來成為西班牙在古巴地區的首府，改名為聖地亞哥此後成為加勒比海盜頻頻襲擊的目標，1640年建莫羅城堡）。
正德十年（1515年）在中東部的北海岸建太子港（Puerto Príncipe，今努埃維塔斯（Nuevitas）附近。
此後，大量西班牙人開始移民到古巴島。
正德十四年（1519年），聖克里斯托瓦爾·德拉哈瓦那遭風暴摧毀，重建後稱為“哈瓦那城”。
嘉靖元年（1522年），聖佩德羅·德·羅德拉洛卡改名為聖地亞哥（Santiago）。
嘉靖七年（1528年），太子港城遭風暴摧毀，西班牙殖民當局在距海岸70公里的內陸重建太子港（歷史上，1897年古巴獨立後，改名卡馬圭城（Camaguey））。
嘉靖八年（1529年），古巴古巴爆發了麻疹，殺死了三分之二的天花倖存者，其中大部分是印第安土著人。
嘉靖九年（1530年），英國、法國、荷蘭等國家的海盜經常入侵古巴島，迫使西班牙不斷向島上增兵。
嘉靖十八年（1539年），西班牙在古巴設定總督府，並將首府從聖母亞松森德巴拉科阿遷往聖地亞哥。由於島上的土著人大量死亡，人口不足，西班牙當局從非洲引進大量黑人從事種植園和採礦工作，自此黑人逐漸成為古巴島上的主體民族。
嘉靖三十年（1551年），島上的絕大多數金礦閉礦後，殖民當局在古巴島的瓜納沃河（Guanabo River，今屬古巴哈瓦那省）、卡納西河（Kanasi River，今屬古巴馬坦薩斯省）、阿里馬奧河（Alimao Rive，今屬古巴西恩富戈斯省）、阿加巴馬河（Agabama River，今屬古巴比亞克拉拉省）流域種植了大量甘蔗，也發展畜牧業。
嘉靖三十四年（1555年），法國海盜攻陷了哈瓦那。西班牙軍隊奪回哈瓦那後，在哈瓦那灣口修建了莫羅（Morro）城堡。
萬曆八年（1580年），殖民當局開始在古巴島種植菸草。
萬曆二十四年（1596年），西班牙殖民當局在哈瓦那建造了古巴島上的第一家制糖廠，隨後在聖地亞哥、巴亞莫也建造了糖廠，此後蔗糖業成了古巴島的支柱產業。
萬曆三十五年（1607年），西班牙在古巴島的殖民當局將首府從聖地亞哥遷往哈瓦那。
萬曆四十二年（1614年），殖民當局在古巴島成立專門的菸草管理機構，菸草業逐漸成為古巴島的第二個支柱產業。
崇禎十年（1637年），由於西班牙人對古巴島印第安人的屠殺，原有的30萬土著人只剩下了5000人。
崇禎十三年（16si0年），英國人進攻聖地亞哥，被西班牙人擊退。西班牙人為了加強聖地亞哥城的防禦，在聖地亞哥灣口也構築莫羅（Morro）城堡（歷史上，1673年重建城堡，因與哈瓦那的莫羅城堡重名，便改名為聖佩德羅德拉羅卡城堡（San Pedro de la Roca Castle））。
牙買加島位於古巴島南部約145公里，東西長約234公里，南北寬約82公里，陸地面積約1.1萬平方公里，僅次於古巴島、海地島，為印度群島中的第三大島。島的東部為藍山山脈，主峰海拔約2250米，中部、西部為丘陵和石灰岩高原，沿海有沖積平原。氣候與古巴島差不多，島上儘管缺少地表河流，但泉水很多，因此島上的印第安土著人——阿拉瓦克人稱它為“牙買加島”，意為“泉水之島”。牙買加島的鋁礬土儲量就達到25億噸，島上的石灰岩高原蘊藏著幾十億噸的石灰石。除了鋁礬土、石灰石資源外，牙買加島也有金礦（砂金礦、巖金礦）、銀礦、銅礦、鐵礦、鉛鋅礦、石膏礦等。
哥倫布發現牙買加島後，將它命名為“聖地亞哥島”。
正德四年（1509年），西班牙任命埃斯基維爾（ Esquivel）為牙買加總督。埃斯基維爾率100多名西班牙士兵在島東南部登陸後，將附近的土著人全部殺光，然後建造了塞利維亞城，同時建羅亞爾港（Port Royal，也稱盧瓦爾港），意為皇家港口（歷史上，1655年英國人佔領牙買加島，1692年，塞利維亞城、盧瓦爾港在大地震中毀滅，英國人在原址上重建了城市，改稱金斯頓城（Kingston））。西班牙殖民牙買加島後，責令島上的土著人開採砂金礦，但由於島上的砂金礦並不豐富，很快就被殖民當局採挖殆盡了。由於西班牙人對阿拉瓦克人實行奴隸政策，沒幾年島上的10多萬阿拉瓦克人就因戰爭、疾病、奴役而滅絕。正德十年（1515年），西班牙從非洲運來了大批黑奴，黑人就成了島上的主體民族，他們在島上種植甘蔗、木薯、紅薯、菸草等植物。嘉靖十七年（1538年），殖民當局在塞維利亞城西15公里建西班牙城，並將它作為總督府駐地。自萬曆年間起，來自法國、英國、荷蘭等國的海盜經常襲擊該島。
波多黎各島位於海地島東約118公里，東西長約153公里，南北寬約58公里，全島以山地為主，中科迪勒拉山橫貫全境，平均海拔900米，最高峰1338米。島的西部為丘陵地帶，多由石灰岩構成，南北沿海有狹窄的平原。全島屬熱帶海洋性氣候，年降水量在1000-2000毫米之間，沿海年平均氣溫25℃，中部山區的年平均氣溫在20℃左右。波多黎各島除了有豐富的石灰石資源和少量金礦、銅礦外，其它礦產資源比較匱乏。
正德三年（1508年），曾隨哥倫布遠征印度群島的西班牙人胡安·龐塞·德·萊昂（Juan Ponce de Leon）來到哥倫布發現的聖胡安島，在島北海岸建立了殖民點。正德四年（1509年）萊昂被任命為聖胡安島總督，萊昂將“聖胡安島”改稱波多黎各島（Puerto Rico Island），意為“富裕的海港”，將建立的殖民點稱為“聖胡安”（San Juan）。萊昂擔任總督後，聽說島上有黃金，就帶人勘察了波多黎各島，果真找到了幾個金礦，於是他將島上的土著人都驅趕到農場、金礦去做工，隨著島上的西班牙移民越來越多，他在聖胡安城附近建造了卡帕拉（Caparra）居民點。沒過多久，島上的十幾萬土著人泰諾人被消滅殆盡，西班牙人就運來了大批黑奴。從萬曆年間起，波多黎各島也經常遭到英國、法國、荷蘭等國海盜的襲擊。
哥倫布在發現了巴哈馬群島中的聖薩爾瓦多島（今也稱華特林島）、聖瑪利亞島（今稱朗姆島）、費迪南島（今稱長島）、伊莎貝拉島（今稱克魯克德島）、大伊納瓜島等島嶼後，擔任波多黎各島總督的萊昂也陸續發現了幾個島嶼，如特克斯和凱克斯群島（Turks and Caicos Islands）、伊納瓜，（長島）由大巴哈馬島。正德八年（1513年）——正德十六年（1521年），萊昂率部遠征北美洲的佛羅里達島時，陸續發現了巴哈馬群島的安德羅斯島（Andros Island）、新普羅維登斯島（New Providengce Island）、大巴哈馬島（Grand Bahama Island）等島嶼。
。點民立建民移沒還但，土領國英為島群馬哈稱聲人國英，）年7261（年七啟天。地之藏的盜海了島群馬哈，後此。嶼島的煙人無荒了島群馬哈）年1251（年六十德正到，隸奴做去島各黎多波、島地海、島古了到抓人著土安第印的上島群在住居把就，礦銅、礦銀、礦金有沒並上島因，後島群馬哈現發人牙班西。里公方平0056約積面，里公46約寬，里公071約長，島斯羅德安是就嶼島的大最，里公方平萬4.1約積面地陸，嶼島個多007有小小大大島群馬哈
。住居人沒還嶼島等）dnalsI adroG nigriV（島爾達戈京爾維、）dnalsI alotroT（島拉托爾托、）dnalsI nhoJ tniaS（島翰約聖如，嶼島它其的島群京爾維，止為前目到。塘風避的盜海了島該後隨，作耕）dnalsI xiorC tniaS（島斯魯克聖到來人國法、人國英些一，）年5261（年五啟天。軍駐上島群京爾維在有沒並但，隸奴做去走抓人著土的上島把並，土領的牙班西為島群京爾維稱聲，）dnalsI samohT tniaS（島斯馬托聖的部南島群京爾維了領佔兵派）年5551（年四十三靖嘉於人牙班西，後島群京爾維現發布倫哥自
。領佔人國法被）年5361（年八禎崇於，組）dnalsI erreT ednarG（島爾特德朗格的側東和）dnalsI erreT essaB（島爾特斯的側西由）里公方平0071約積面，dnalsI epuoledauG（島普魯德瓜。領佔人國法被）年5361（年一十禎崇於）里公方平0311約積面，dnalsI euqinitraM（島克尼提馬；）島克尼米多為稱島該將，混免避為，後國和共加尼明多立島地海今：注（領佔人國法被）年2361（於）里公方平057約積面，dnalsI acinimoD（島加尼明多。領佔人國英被）年8261（年元禎崇於）里公方平09約積面，dnlasI siveN（島斯維尼、）里公方平671約積面，dnalsI sttiK tniaS（島茨基聖；領佔人國英被）年2361（年五禎崇於）里公方平061約積面dnalsI adubraB（島達布、）里公方平082約積面，dnalsI auhitnA（島瓜提安；領佔人國英被）年9361（年二十禎崇於）里公方平016約積面，dnalsI aicuL tniaS（島亞西聖；領佔人國英被）年7261（年七啟天於）里公方平443約積面，dnalsI tnecniV tniaS（島特森文聖。領佔人蘭荷被）年6361（年九禎崇於）里公方平091約積面，dnalsI aburA（島魯阿；領佔人蘭荷被）年4361（年七禎崇於）里公方平882約積面，dnalsI erianoB（爾奈博、）里公方平444約積面，dnalsI oacaluC（島索拉庫的島群度印
。領佔國等荷、法、英被沒還等）dnalsI alliugnA（島拉圭安、）里公方平016約積面，dnalsI aicuL tniaS（島亞西聖、）dnalsI tnecniV tniaS（島特森文聖、）里公方平013約積面，dnalsI adanerG（島達那瑞格如，嶼島它其的島群度印
