嘉靖十四年（1535年）六月，阿爾馬格羅率600名西班牙士兵、1.5萬名印加人士兵浩浩蕩蕩離開了庫斯科城，步行前往智利地區。同行的有部將羅德里戈奧爾格涅斯（Rodrigo Orgonez）、尤潘基未成年的弟弟保柳·印加（Paullu Inca）、一位印加大祭司。他們南下途徑的地區都是瓦斯卡爾的支持者，他們才不信瓦斯卡爾是被自己的舅舅害死的，堅信是被西班牙人害死的，因此對西班牙人的到來進行了堅決的抵抗。阿爾瓦格羅就一路燒殺劫掠，幾乎把途徑地的印加人殺光了。阿爾馬格羅不僅殘酷鎮0壓印加人的抵抗，甚至對隨行的印加僕從士兵也百般虐待，用鐵鏈穿過鎖骨後排成一排，任意毒打。隨行的印加人大祭司受不了，想法逃離了隊伍。
阿爾馬格羅率部很快來到了的的喀喀湖（Titicaca Lake）地區。
的的喀喀湖位於秘魯、玻利維亞邊界，略呈東南——西北走向，長約190公里，寬約65公里，湖面面積約8300平方公里，湖面海拔約3820米，平均水深160米，最深280米，是南美洲海拔最高的淡水湖，其水深也足以通航大型船舶。
居住在的的喀喀湖周邊的是印加烏魯斯人、阿依馬拉族人。烏魯斯人由多個部落組成，如伊魯伊託部、烏楚蘇馬部、安科哈凱部、亞耶部、查拉科約部等。皮薩羅佔領庫斯科城後，就派士兵、神甫來到的的喀喀湖，遭到了土著人的堅決反抗，他們拒絕皈依天0主0教，還四處襲擊西班牙士兵。
阿爾馬格羅到來後，幫助早先到達這裡的西班牙士兵征服了烏魯斯人的幾個部落，佔領了印第安人的幾十個城鎮、村莊。的的喀喀湖周邊的印加人被迫撤入山區、湖中。
阿爾馬格羅率部繼續南下。
過了的的喀喀湖，就進入了玻利維亞境內。玻利維亞、智利中北部是印加帝國於成化七年（1471年）到弘治六年（1493年）征服的。由於玻利維亞、智利中北部要比秘魯地區荒涼，也沒有像庫斯科城、豪哈城那樣的繁華城市，因此印加帝國征服這些地區後，並沒有在這些地方駐軍，而是採取了類似於土司制度的管理模式，日常行政仍有歸順的部落首領掌管。實際上，這些地區才被印加帝國征服了幾十年，部落首領們還來不及接受印加文化，有的部落首領甚至對被印加人征服還滿懷怨恨。
於是，阿爾馬格羅進入玻利維亞境內後，一些擁護印加帝國的部落首領率部進行抵抗，可惜的是他們都被西班牙人擊敗了。一些對印加帝國抱有怨恨的部落首領不僅不抵抗，反而採取了與西班牙人合作的態度，給西班牙人送糧的送糧，帶路的帶路。
有了大部分印第安人的合作，阿爾馬格羅每到一個地方就宣佈這裡是西班牙人的領土，玻利維亞西部、智利北部就這樣成了西班牙人的殖民地。也就是這個原因，西班牙殖民玻利維亞、智利中北部後，沒有對那裡的印第安人進行大屠0殺。至今，西班牙在南美洲的眾多殖民地中，玻利維亞、智利中北部的土著人比例是最高的。
嘉靖十五年（1636年）六月，阿爾馬格羅自己也不知道南下了多少路程，來到了智利中部的坎蒂亞納山（Cantillna Mountain，位於今智利聖地亞哥城南）。坎蒂亞納山海拔約2280米，此時山頂的積雪還沒融化。西班牙人在翻越坎蒂亞納山時，正好遇上大雪，大批士兵被凍傷、凍死。阿爾馬格羅想著自己一路風餐露宿，而皮薩羅在庫斯科城吃香的喝辣的，他越想越吃虧，覺得當初就不該放棄庫斯科城，於是他決定掉頭往回走。
嘉靖十六年（1537年）初，阿爾馬格羅率部回到了庫斯科城附近，竟然發現大批印加人在進攻庫斯科城。他忙派人去偵查情況。
原來，去年傀儡皇帝尤潘基從逃回來的大祭司那裡得知了西班牙人的暴行，覺得照此下去印加帝國遲早會滅國。於是他與身邊人密謀後準備逃離庫斯科城，組織一場大起義，打敗西班牙人後，重建印加帝國。準備工作做好了，尤潘基向皮薩羅的弟弟申請，要出城區去參加西班牙人在庫斯科城北45公里的奧揚泰坦博城（Ollantaytambo）舉辦的宗教儀式。皮薩羅的弟弟胡安心想，只要派兵護送尤潘基去奧揚泰坦博城，也出不了大事，於是同意尤潘基出城。
尤潘基離開庫斯科城後，他的手下就幹掉了護送的西班牙人。尤潘基隨後趕到奧揚泰坦博城。奧揚泰坦博城的印加人看到皇帝按計劃到來後，立即殺死了城內的西班牙人，發動了起義。尤潘基把指揮部設在了奧揚泰坦博城東南34公里的卡爾卡鎮（Carca）
皮薩羅在庫斯科城內的三兄弟得知印加人發動起義後，才如夢方醒，立即召集軍隊抵抗尤潘基。胡安率部進攻尤潘基的指揮部所在地卡爾卡鎮，誰知那裡是一座空城。胡安佔領了卡爾卡，等待著尤潘基反攻，卻幾天也沒見尤潘基的身影。這時，從庫斯科方向傳來了訊息，10萬印加人正在圍攻庫斯科城。胡安這才明白中了尤潘基的調虎離山計，忙放棄卡爾卡鎮，直奔庫斯科城。他率部突破印加人的防線，回到城內與貢洛薩、埃爾南多匯合。
儘管印加人包圍了只有250名西班牙士兵駐守的庫斯科城，並數次突入城內，打死了指揮官胡安，但每次突擊都被西班牙人擊退。印加人只得採取圍困的辦法，想等城內的西班牙人彈盡糧絕後，再奪取庫斯科城。圍困了庫斯科城後，尤潘基令大將基佐（Quiso）率3萬人馬去進攻利馬，堵截皮薩羅派來的援軍。
此時的利馬城內，皮薩羅也急的團團轉。想著阿爾馬格羅在遙遠的智利，貝拉爾卡薩爾已投奔了克薩達，其它幾個據點（特魯希略、豪哈、聖米格爾）分別只有幾十名駐軍，加上自己身邊的100多人，也不足以形成支援力量。不過，他還是派了70名騎兵先行去增援庫斯科城。
皮薩羅的騎兵行動很快被趕往利馬城的基佐偵知了，基佐在山地設伏後，全殲了這支70人的騎兵隊伍。不久，基佐得知有60名西班牙人正從豪哈城來增援庫斯科城，於是他故技重施，再次設伏將這60人一網打盡。
基佐的2次伏擊，是西班牙人登陸美洲以來損失的最大的2次。基佐取得這二場勝利後，繳獲了大量戰馬、槍支、盔甲。基佐從斥候那裡得知利馬、聖米格爾已沒多少西班牙人後，決定先拿下豪哈城，再去進攻利馬城。
基佐率部來到豪哈城後，立即對豪哈城發起了攻擊。城內的西班牙人，因多年來連戰連捷，對印加人一點警惕性都沒有，他們根本不知道基佐的部隊已有了火神槍、騎兵、大炮。在基佐率領的印加人的衝擊下，豪哈城內的防線一下子被突破，城內的西班牙人除了一人逃出去外，其餘都被殲。
皮薩羅還不知道豪哈城已被印加人攻陷，還派了20名騎兵趕往豪哈城，準備與豪哈城內的西班牙士兵匯合後，一起增援庫斯科城。誰知，他們的行蹤再次被基佐偵知，基佐又一次利用伏擊戰術，幹掉了18名騎兵，只有2名西班牙人逃出生天。不久，基佐再次設伏，幹掉了皮薩羅派出的另一支30人的部隊。
至此，基佐在不到2個月的時間內消滅了200多名西班牙士兵，這幾乎佔了西班牙在南美洲兵力的五分之一。
尤潘基得到基佐的勝利訊息後，令基佐馬上進攻利馬城，自己留在庫斯科，繼續指揮圍困戰。尤潘基不知道的是，基佐不是在平原地帶打敗西班牙人的，而是利用山區的有理地形設伏才取得勝利的。尤潘基讓基佐去進攻位於沿海平原的利馬城，無疑是最大的失誤。
基佐率部來到利馬城後，從北、東、南三面包圍了利馬城。此時的利馬城內確實沒多少西班牙士兵，但皮薩羅組織了2萬土著僕從軍。基佐率部攻了幾次後，都被西班牙人的火器和騎兵擊退，基佐蒙受了很大的傷亡，不得不停止進攻，改為圍困戰。
但是，幸運之神又一次給了西班牙人。
有一天，基佐在視察圍城的陣地時，被城內的西班牙人發現。皮薩羅派出一直騎兵部隊對基佐的位置發起了一次突擊，倉促迎戰的印加士兵被打了個措手不及。亂戰中，基佐倒在了地上。基佐戰死後，印加士兵群龍無首，陷入了一片混亂。城內的西班牙人、僕從軍趁機殺出利馬城，圍城的印加士兵被擊潰了，利馬圍城戰以西班牙人的勝利而告終。
尤潘基留在庫斯科城，指揮著士兵圍城。可沒多久，印加軍內蔓延了天花，大批印加士兵死去。不過，印加人並沒有被病魔嚇退，仍然把庫斯科城團團圍住。
從智利回到秘魯庫斯科城的阿爾馬格羅瞭解情況後，心想機會來了，立即向城外的印加人發起了攻擊。圍城的印加人在內外夾擊下，死傷慘重，尤潘基被迫撤離，回到了奧揚泰坦博城。
印加人撤離後，阿爾馬格羅就率部進攻庫斯科城。庫斯科城在被印加人圍困期間就損失了一部分人馬，連皮薩羅的弟弟胡安也死了，還活著的貢薩洛、埃爾南多見阿爾馬格羅兵強馬壯，不得不宣佈投降。
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