16世紀以來，由於吉利吉斯人的地域處於瓦剌、韃靼爭奪的範圍，長期的戰爭導致吉利吉斯人的經濟狀況嚴重退化，已從半農半牧退化到了傳統的放牧、漁獵，連手工業也沒了，其中圖巴烏魯斯放牧的牲畜中，竟然沒有牛羊，只有馬和鹿，可見吉利吉斯人的文明水平已遠遠低於元末、明初。
自萬曆二十六年（1598年），俄國人滅了西伯利亞汗國後，吉利吉斯人的幾個烏魯斯（也稱公國）直接暴露在了俄國人面前。萬曆三十一年（1604年），俄國人來到託木河後，首當其中的就是阿勒蒂爾烏魯斯的吉利吉斯人，儘管阿勒蒂爾烏魯斯得到了衛特拉蒙古人的大力援助，可火器不如俄國人，在俄國人的“降維打擊”下，吉利吉斯人、衛特拉蒙古人以慘敗收場。俄國人打敗了託木河一帶的吉利吉斯人、衛特拉蒙古人後，就在託木河河口上游50公里處，建造了“託木斯克”城堡。
此後，生活於薩彥嶺北的衛特拉蒙古人、吉利吉斯人、布里亞特人不斷反抗俄國人的侵略。萬曆三十四年（1606年），阿勒蒂薩爾烏魯斯首領諾姆恰赴託木斯克，與俄國託木斯克督軍馬特維耶-勒熱夫斯基談判，要求俄國人停止入侵，並表示願與俄國人和平相處，誰知俄國人不僅不願談判，還搶走了諾姆恰妻子貴重的貂皮大衣。萬曆三十七年（1609年），吉利吉斯人殺死了從託木斯克竄到吉利吉斯人土地上強徵皮毛稅的哥薩克人，於是300名哥薩克人突襲了吉利吉斯人的一個牧村，將沒能逃走的吉利吉斯老人、孩子全部殺死，並搶走了1000多頭牲畜。萬曆三十八年（1610年），諾姆恰的兒子伊申率部襲擊了哥薩克人在楚雷姆河一帶的據點。萬曆四十二年（1614年），衛特拉蒙古人、吉利吉斯人、布里亞特人曾聯合進攻託木斯克，可惜，即使人數比俄國人多得多，但武器裝備不如俄國人，戰鬥還是失敗了，吉利吉斯人的一個酋長也犧牲在了前線。萬曆四十三年（1615年），俄國託木斯克督軍赫利普諾夫派300名哥薩克士兵進入庫茲涅茨克盆地，對盆地內的吉利吉斯人、衛特拉蒙古人進行報復性征討，遭到土著人的激烈反抗。可惜，吉利吉斯人、衛特拉蒙古人的這次反抗，終因武器裝備的落後，在付出沉重代價後，還是讓俄國人逃走了。
按理，在這個關鍵時刻，漠北蒙古（喀爾克蒙古）、漠西蒙古（衛特拉蒙古，或稱為厄魯特蒙古）應該聯合起來，一致對外，誰知兩支蒙古人居然還為了爭奪地盤大搞窩裡反，如果僅僅是窩裡反也就算了，可恨的是雙方竟然還都勾結俄國人，不是漠西蒙古人勾結俄國人打擊漠北蒙古人，就是漠北蒙古人勾結俄國人打擊漠西蒙古人。俄國人利用這個機會，今天支援這個去攻打那個，明天又支援那個去攻打這個，大獲漁翁之利，並不斷向吉利吉斯人的地區增兵，建立哨所、兵營，同時大量移民，吉利吉斯人陷入了孤立狀態。
即使如此，陷入孤立的吉利吉斯人依然沒有屈服，繼續與入侵的俄國人不斷地進行戰鬥。萬曆四十六年（1618年），哥薩克人在哈爾拉莫夫的率領下，來到託木河的上游，打敗了吉利吉斯人的進攻後，建造了“庫茲涅茨克”；萬曆四十七年（1619年），哥薩克人打敗了吉利吉斯人後，在葉尼塞河與克姆河交匯處建造了葉尼塞斯克，隨後建造了烏斯基皮特；天啟元年（1621年），五十人長尼科諾夫帶領30多名哥薩克人在距丘雷姆河河口約500公里處的北岸建造梅列茨克，他們在建造過程中遭到了由吉利吉斯人酋長圖塔爾科率領的部落民的反抗，於是，託木斯克督軍派了300名哥薩克士兵，在拉夫洛維的率領下，增援尼科諾夫，途中遭到了由吉利吉斯人酋長卡雷率領的部落民的阻擊，卡雷不幸被俘，隨後哥薩克人摧毀了卡雷的牧村，並抓走了所有的女人和孩子。為了阻止俄國人建造“梅列茨克”，吉利吉斯人聯合了布里亞特人的巴加薩爾部、吉齊爾部、庫欽古特部、布拉特部，反擊入侵的俄國人，但終因力量的懸殊，梅列茨克地區的吉利吉斯人、布里亞特人不得不撤離，俄國人終於建起了“梅列茨克”城堡（也稱梅列斯克城堡）。天啟二年（1622年），吉利吉斯人進攻庫茲涅茨克，同年又進攻託木斯克。
在漠北蒙古與漠西蒙古的不斷爭鬥中，漠西蒙古終於打敗了漠北蒙古，擺脫了漠北蒙古的控制，於天啟三年（1623年）退出了葉尼塞河地區。沒有撤離的吉利吉斯人又變成了漠北蒙古的屬民。
俄國人佔據梅列茨克後，與託木斯克互為犄角，成為俄國人進一步入侵葉尼塞河上游的大本營。
儘管喀爾喀蒙古名義上成了吉利吉斯人的宗主，但並沒有給吉利吉斯人予以實質性的支援，即使如此，吉利吉斯人依然反抗著俄國人的入侵。
天啟四年（1624年），吉利吉斯人再次進攻託木斯克，摧毀了俄國人在託木河上建立的一些哨所；天啟七年（1627年），俄國人為了實現從東邊對葉尼塞河上游的包圍，杜別斯基率200名哥薩克人來到葉尼塞河與卡恰河的交匯處，遭到了吉利吉斯人抵抗，雙方一直打到次年的七月，吉利吉斯人在付出重大傷亡後，不得不退入葉澤爾烏魯斯境內。崇禎元年（1628年），俄國人在葉尼塞河與卡恰河交匯處建造了“克拉斯諾亞爾斯克”城堡後，又來到安加拉河下游與塔謝瓦耶河交匯處，修建“雷賓斯基”，吉利吉斯人、布里亞特人也多次進攻俄國人，但是每次戰鬥都以失敗告終。
俄國人建立了克拉斯諾亞爾斯克、雷賓斯克後，立即在葉尼塞河與坎河交匯處建造了烏斯基坎，準備圍剿留在阿巴坎河盆地、坎河盆地的吉利吉斯人。崇禎十三年（1640年），雅科夫-圖哈切夫率870名哥薩克人來到阿巴坎河。圖哈切夫曾長期在葉尼塞河地區從事偵查、侵略活動，早已熟悉了阿巴坎河盆地、坎河盆地的地形，他首先來到阿巴坎河盆地，佔領了阿巴坎河左岸支流烏伊巴特河河口。吉利吉斯人為了奪回烏伊巴特河河口，與哥薩克人進行了激烈的戰鬥，可惜戰鬥還是失敗了。圖哈切夫隨後率部進入了坎河盆地，打敗了吉利吉斯人後，在坎河與伊蘭卡河交匯處建造了坎斯克。
吉利吉斯人在與俄國人近30年的戰鬥中，傷亡慘重，一部分吉利吉斯人在酋長帶領下逃往了薩彥嶺，一部分吉利吉斯人還在與入侵的俄國人進行著艱苦卓絕的戰鬥，而俄佔區的吉利吉斯人不得不臣服於俄國人，給俄國人提供糧食、肉食，還繳納皮毛稅。
歷史上，十七世紀中後期準噶爾汗國崛起後，吉利吉斯人於1667年又聽命於準噶爾。生活於西薩彥嶺北的吉利吉斯人由於在對俄戰爭中傷亡巨大，不得不聽從準噶爾的安排，於1702年舉族翻越西薩彥嶺，除了一部分留在了唐努烏梁海河谷外，大部繼續西遷，大多遷到了伊塞克湖、費爾幹盆地及其附近的山區，還有一部分進入了蔥嶺（今帕米爾高原），成了今天吉爾吉斯斯坦的主體民族。而在俄佔區沒遷走了吉利吉斯人就成了今天的“哈卡斯人”。
葉尼塞斯克再堅固，也頂不住鐵血軍的炮火，葉尼塞斯克城堡的城樓、瞭望塔被炸塌了，俄國人設在城牆上的火炮成了廢鐵，城內的很多俄國人也被炸得支離破碎。幾輪炮火後，鐵血軍衝進了“葉尼塞斯克”城堡，擊斃了所有的哥薩克士兵，然後將俘獲的俄國商人、獵人、農場主押到城外執行槍決，他們的女人和未成年的孩子將被送給吉利吉斯人。
佔領葉尼塞斯克後，尚憲勇將“葉尼塞斯克”改名為“葉尼塞城”，在城內留下了30名士兵，他們將抓捕進入葉尼塞河左岸支流“克姆河”打獵的俄國獵人。
與葉尼塞河下游的很多支流一樣，“克姆河”流域也有豐富的皮毛動物，每年開河後，在“克姆河”打獵的獵人（大多是俄國人）會將在冬季捕獵到的皮毛運到“葉尼塞斯克”，然後裝船，順著葉尼塞河而下，再運到“曼加澤亞”，然後轉道回歐洲，衣錦還鄉。
佔領“葉尼塞城”後，鐵血軍繼續溯葉尼塞河而上約70公里，來到安加拉河河口。尚憲勇派出100名士兵，由百總牟志華帶隊進入了安加拉河，去摧毀俄國人在安加拉河與塔謝耶瓦河交匯處建立的“雷賓斯克”。
