嘉靖四十四年（1565年），馬普切人的領0袖科洛科洛於去世了。
西班牙人得知科洛科洛去世後，心想再次征服馬普切人的機會來了。不過西班牙人並沒有立即進攻馬普切人，而是先進行試探。經過充分準備後，一支艦隊在阿爾瓦羅·德·門達尼亞·德·內拉（Alvaro de mendania de Neira，簡稱門達尼亞）的率領下於隆慶元年（1567年）離開瓦爾帕萊索，沿著智利海岸向南探索，來到了奇洛埃島（Isla Grande de Chiloe）。
門達尼亞是秘魯總督弗朗西斯科·德·托萊多（Francisco de Toledo）的侄子，隨托萊多來秘魯後一直想建功立業，托萊多就讓他率艦船南下，佔領奇洛埃島，看看馬普切人有啥反應。
門達尼亞先到了阿勞坎地區最南端毛林城堡，向留守在城堡裡的西班牙士兵打聽著奇洛埃島的情況，以及馬普切人的情況。城堡裡計程車兵告訴門達尼亞，奇洛埃島很大，島上居住的土著人並不多，島的西部海拔較高，故西海岸大多是峭壁；島的東部海拔較低，登陸點比較多。門達尼亞在毛林休整了幾天後，就來到了毛林城堡南約20公里的奇洛埃島。
奇洛埃島位於西班牙人建造的聖馬特奧城（今稱奧索爾諾）南140公里，南北長約180公里，東西寬30-60公里，面積約8390平方公里。島上屬於丘陵地形，最高峰海拔約890米。島上遍佈森林，馬普切人在島上以捕獵、種植農作物為生，因島上生活著大量“白色的海鷗（Chiloe）”，馬普切人就把這個島嶼稱為“奇洛埃島”。
門達尼亞的艦船穿過查考海峽，進入了安庫德灣。門達尼亞沿著奇洛埃島東海岸南下，尋找著合適的登陸點。他每找到一個登陸點，就對周圍的馬普切人進行屠0殺，很多馬普切人被迫逃入叢林。門達尼亞發現沿岸的馬普切人都居住在高腳屋內，後來他才知道，由於奇洛埃島緯度較高，島上又密佈森林，因此氣候非常溼冷，土著人就建了高腳屋，以避免接觸到又溼又冷的地面。最後，門達尼亞在土著人說的加姆卜阿（Rio Gamboa）河口建造了卡斯特羅城堡，以紀念前智利總督卡斯特羅。
門達尼亞在島上駐紮了一段時間後，見大陸的馬普切人沒啥反應，就在島上留下了十幾名士兵，於11月率部離開了奇洛埃島，向西航行，次年2月發現了南緯7°附近的埃利斯群島（Ellice Islands，即吐瓦魯）。他繼續向西航行，發現了聖伊莎貝爾島（Santa Island，屬索羅門群島），後來陸續發現了索羅門群島的馬萊塔島（Malaita Island）、舒瓦茲爾島（Choiseul Island）、瓜達爾卡納爾島（Guadalcanal Island）、聖克里斯托瓦爾島（San Cristobal Island，即今馬基拉島（Malira Island））、聖安娜島（Santa Ana Island，位於馬基拉島東的一個小島，今也稱奧瓦拉哈島（Owaraha Island））、聖卡塔林娜島（Santa Catalina Island，位於聖安娜島南的一個小島），並將它們命名為“索羅門群島”。萬曆二十二年（1594年），門達尼亞被西班牙國王腓力二世任命為瓜達爾卡納爾島總督。萬曆二十三年（1595年），他率部離開秘魯的卡亞俄赴瓜達爾卡納爾島，途中又發現了馬克薩斯群島，次年，門達尼亞在瓜達爾卡納爾島被土著人打死。門達尼亞被打死後，西班牙人就撤出了瓜達爾卡納爾島。
弗朗西斯科·德·托萊多見佔領了奇洛埃島後，馬普切人沒啥反應，就下令大舉進攻比奧比奧河谷。馬普切人見西班牙人氣勢洶洶而來，決定避其鋒芒，躲進叢林。西班牙人很快又佔領了特木科城，重建了特木科城西的帝國城、比亞利卡湖西岸的聖瑪利亞·馬格達萊納城，再次開採克魯斯河、普孔奧米納特河的砂金礦。
智利都督帶著西班牙人主力撤回聖地亞哥城後，馬普切人走出叢林，四處襲擊西班牙人的據點。西班牙人損失慘重後，不得不再次與馬普切人講和。
萬曆八年（1580年），西班牙人為了加強康塞普西翁城東翼的安全，建造了基林城（Chillin）（注：歷史上，智利獨立後，改稱奇廉城（Chillan））。
西班牙人在建造基林城時，馬普切人在安庫德灣東岸瓦萊韋（Hualaihue）半島的海灘上發現了鐵礦砂。
其實，整個安庫德灣及南部的梅林卡灣（Gulf of Melinka）（注：智利獨立後，向南擴張，佔領了巴塔哥尼亞地區，把梅林卡灣稱為“科爾科瓦多灣（Gulf of Corcovado）”）蘊藏著幾十億噸的含金鐵礦砂。這些含金鐵礦砂是數十萬年前安第斯山地質運動時，金礦石、鐵礦石露出了表面，經雨水的不斷沖刷，順著很多條山谷流到了海里，久而久之，安庫德灣、梅林卡灣東部的海灘上就積存了大量以磁鐵礦為主的含金鐵礦砂，馬普切人在瓦萊韋半島海灘上發現的鐵礦砂，僅僅是安庫德灣數億噸鐵礦石的一部分（注：今智利在安庫德灣、科爾科瓦多灣東海岸發現的含金鐵礦砂達20多億噸，鐵品位25-50％，黃金儲量600噸、黃金品位0.5-6克/立方米，鉑儲量600噸、鉑品位3克/立方米左右，鈦白粉2.1億噸、鈦品位3-11％，另含釷、釔、鈰、鋰等）。
以前馬普切人還處於石器時代，根本就不知道這些砂子能用來鍊鐵，現在發現了鐵礦砂後，就用這些礦砂鍊鐵。前幾年，儘管西班牙人同意與馬普切人進行貿易交流，但西班牙人對鐵器的交換是嚴格控制的，而且也僅限於鐵質農具，所以即使馬普切人學會了冶鐵，自己打造的兵器極少，馬普切人的武器依然主要靠繳獲。現在，馬普切人利用這些鐵礦砂鍊鐵後，開始自己打造鐵質箭頭、鐵質茅尖、大刀、馬刀等。
萬曆二十年（1592年），西班牙國王任命馬丁·加西亞·奧涅斯·德·洛約拉（Martin Garcia Onez de Loyola）擔任智利都督。洛約拉到任後，解除了對馬普切人實施懷柔政策的智利都督職務，轉而對馬普切人實行強力鎮0壓政策。並於萬曆二十二年（1594年）在比奧比奧河與拉加河（Rio Laja）交匯處建造了聖克魯斯城（San Cruz）（今稱聖羅森多（San Rosendo）），進一步壓縮馬普切人的活動空間。
萬曆二十六年（1598年），馬普切人首領佩蘭塔羅（Pelantaro）偵知大批西班牙人離開康塞普西翁向特木科地區而來後，就率部來到了盧馬科河附近的庫拉拉巴（Curalaba）峽谷設伏。現在的馬普切人幾乎已經鳥槍換炮了，不僅有幾百名騎兵、幾百名火槍手，還有幾千名大刀手、長矛手、弓箭手。
當洛約拉率西班牙殖民軍經聖克魯斯城（今聖羅森多）、內格雷特渡口、安戈爾·德·安德烈斯城，來到盧馬科的庫拉拉巴峽谷時，數千馬普切人從峽谷兩側向西班牙人發起了攻擊，一陣廝殺後，西班牙人幾乎被全殲，總督洛約拉也被殺、
佩蘭塔羅取得了庫拉拉巴戰役的勝利後，沒有像以往那樣率部回特木科地區搞慶典，而是迅速率部北上，摧毀了西班牙人的安戈爾·德·安德烈斯城、內格雷特渡口、聖克魯斯城。接著，佩蘭塔羅趁殖民當局群龍無首之際，採用繼續作戰的方式，摧毀了康塞普西翁、聖菲利佩城（今阿勞科）、卡涅特、圖卡佩爾城（今蒂魯阿）、帝國城，解放了特木科城。巴塔哥尼亞地區的特維爾切人也趕到北方，與兄弟的馬普切人一起進攻西班牙人，摧毀了聖瑪利亞·馬格達萊納城（今比亞里卡）、聖瑪利亞城（今巴爾迪維亞）、聖馬特奧城（今奧索爾諾）、毛林城堡，共殺死了3000多名西班牙人，俘獲了500多西班牙婦女。除了奇洛埃島外，西班牙人被趕到比奧比奧河北部。此次馬普切人的起義史稱第三次起義，也稱“毀七城起義”。
西班牙新任智利都督基尼奧內斯（Quinones）率大批援軍趕到比奧比奧河谷，又被馬普切人打敗。無力扭轉局勢的基尼奧內斯被迫辭職。之後，幾任智利都督都沒能打敗馬普切人，西班牙人和馬普切人形成了以比奧比奧河為界的南北對峙局面。
萬曆四十年（1612年），西班牙神父路易斯德巴爾迪維亞（Luis de Valdivia）商議與馬普切人講和，條件是雙方不再開戰，交換戰俘，允許傳教士進入馬普切人領地，馬普切人也可進入北部與西班牙人控制區自由進行貿易。
誰知，幾年後，不講信用的西班牙傳教士竟然鼓動已皈依天0主0教的馬普切人酋長安迦納蒙（Anganamon）的妻子叛逃。安迦納蒙憤怒之下率領部族殺了正在附近佈道的3名傳教士，並越過邊境劫掠西班牙人的據點。此後，越來越多的馬普切人越過邊境打擊西班牙人，殺了400多個西班牙士兵，搶了2500匹馬，放跑了1500名金礦礦工。
新任智利都督佩德羅·德·奧索雷斯·德·烏略亞（Pedro de Osores de Ulloa）又與馬普切人全面開戰，雙方各有勝負。
崇禎十四年（16si1年），新任智利都督白德斯（Badse）決定再次與馬普切人講和，他邀請馬普切人的首領到基林城（Chillin）談判。經艱難談判，雙方同意不再互相攻伐，雙方交換戰俘，西班牙人承認馬普切人擁有比奧比奧河以南的所有土地（史稱基林條約）。
條約簽訂後，已做了馬普切人幾十年奴隸的西班牙婦女，只有極少數人回到了西班牙人控制區，大部分婦女因給馬普切生了大批孩子，甘願留在了馬普切人的領地。
在比奧比奧河谷的馬普切人與西班牙人作戰時，北方的比爾卡班巴地區的黑奴也發動了起義。
西班牙人佔領比爾卡班巴地區後，將原印加帝國的莊園佔為己有。由於比爾卡班巴地區的印加人數量已嚴重不足，西班牙人就從非洲抓來了幾千黑奴。這些黑奴受盡西班牙的剝削和壓迫，於萬曆二十八年（1600年）發動了起義，他們殺死了莊園主後，進攻庫斯科城，遭到了西班牙人的血腥鎮0壓。比爾卡班巴地區的第一次黑奴起義失敗後，黑人感到自己勢單力薄，就與同樣受壓迫的印加人聯絡，雙方結盟後，在印加人酋長弗朗西斯科·奇奇馬（Francisco Chichima）的領導下，於萬曆三十年（1602年）聯合發動了起義。可惜起義依然被殖民者殘酷鎮0壓了，奇奇馬被殺。
的的喀喀湖地區的烏魯斯人也於崇禎五年（1632年）發動了反抗西班牙殖民統治的起義。
西班牙人佔領的的喀喀湖地區後，大批烏魯斯人淪為了西班牙人的奴隸，為西班牙礦主開礦，或為西班牙莊園主種地。受盡壓迫的烏魯斯人在領袖萊米的領導下，他們殺死了西班牙人礦主、莊園主，然後進攻西班牙人在的的喀喀湖周邊建造的教堂，殺死了傳教士。
此時，西班牙人已在的的喀喀湖周邊建造了丘奎託（Chucuito，位於的的喀喀湖西岸，今屬秘魯）、拉雷卡哈（Larekaha，位於的的喀喀湖東、利亞維·伊馬納山（Cerro Llawi Imana）西麓，今稱索拉塔（Sorata），屬玻利維亞）、帕卡黑（Pacahei，是投靠西班牙人的帕卡黑部落的城鎮，在科帕卡瓦納（Copacabana附近））、奧馬蘇約（Omasuyos，今的的喀喀湖東岸的玻利維亞奧馬蘇約省省府阿查卡奇（Achacachi））等幾個城鎮，這些城鎮的殖民官員聯合了已投靠西班牙人的土著帕卡黑人、艾馬拉人、盧帕卡人等一起，在的的喀喀湖圍剿烏魯斯人，雙方都付出了重大傷亡。但的的喀喀湖地區的烏魯斯人誓不投降，繼續與西班牙人、艾馬拉人等戰鬥，一直持續到現在（義興二年，即1645年），雙方還在戰鬥著。
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