萬曆十六年（1588年），英國人打敗西班牙的“無敵艦隊”後，就頻繁出沒於尼加拉瓜東海岸，盜伐森林。萬曆四十四年（1616年），一批英國人在莫斯基託海岸布盧菲爾茲灣埃斯孔迪多河（Rio Escondido）河口登陸，建造了布盧菲爾茲村（Bluefields），然後在那裡開闢莊園。隨後英國艦船經常來到莫斯基託海岸，以保護他們的移民。到崇禎十三年（16si0年），布盧菲爾茲村附近的印第安人因與英國人頻繁接觸，不僅信奉了基0督0教，還成了講英語的社群，而西班牙人對此還一無所知。
七國聯軍進入尼加拉瓜地區清理了西班牙人、英國人的勢力後，繼續向東進入了哥斯大黎加地區。
弘治十四年（1501年），西班牙人羅德里格·德·巴斯蒂達斯（Rodrigo de Bastidas）從巴拿馬北海岸來到了哥斯大黎加的東海岸，建造了曼薩尼約港（Manzanillo）。該城不久被土著人摧毀。西班牙人征服了哥斯大黎加地區後，重建了曼薩尼約港。
弘治十五年（1502年），哥倫布發現了哥斯大黎加海岸，從正德八年（1513年）起，西班牙人就多次進入哥斯大黎加地區征服當地的土著人。嘉靖十九年（1540年），西班牙國王下令在哥斯大黎加佔領區設立卡塔戈省。嘉靖四十二年（1563年），西班牙人徹底征服哥斯大黎加地區，劃歸瓜地馬拉都督區管轄。
西班牙人征服哥斯大黎加地區後，殖民者胡安·巴斯克斯·德·科羅納多（Juan Vazquez de Coronado）在雷本塔多河谷（Rio Reventado）原土著人的加西姆諾斯城（Jasymnos）廢墟上建造了卡塔戈城（Cartago），當時的城名為“非常高貴與忠誠的卡塔戈城（La Muy Nobel y Leal Ciudad de Cartago）”，簡稱“卡塔戈城”。
由於西班牙人對哥斯大黎加地區的50年的戰爭，將土著人幾乎屠0殺殆盡，5萬多平方公里的區域只殘存數千土著人（注：一直到今天，哥斯大黎加的土著人比例也只佔0.5％）。為了經營佔領的土地，西班牙人不得不從本土運來少量居民和從非洲運來黑奴，開闢莊園後種植少量耕地。
萬曆八年（1580年），一批來自西班牙本土的農民在哥斯大黎加西北部靠近太平洋的沿岸建了聖羅薩莊園（Santa Rosa）（今哥斯大黎加在那裡建有聖羅薩國家公園）。
到崇禎十七年（16si4年），西班牙人又運來了一批本土的居民以及來自尼加拉瓜、巴拿馬地區的混血兒，把他們安置在阿拉胡埃拉河（Rio Alajuela）河谷，開闢了幾個莊園。
在西班牙人佔領哥斯大黎加地區前，土著人在南部的奧薩（Osa）半島開採砂金礦。西班牙人征服哥斯大黎加地區後，迫使殘存的土著人繼續在奧薩半島開採砂金礦，後來還運來黑奴與土著人一起淘金。
七國聯軍進入哥斯大黎加地區後，境內的西班牙人勢力如同秋風掃落葉般被清理一空，隨後進入了巴拿馬地區。
早在弘治十四年（1501年），西班牙人羅德里格斯·德·巴斯蒂達斯（Rodrigo de Bastidas）就來到了巴拿馬北海岸。
弘治十五年（1502年），哥倫布也來到了巴拿馬北海岸，在波託貝洛灣（Portbelo Bay）登陸後，建造了聖瑪麗亞·德·貝倫港（Santa Maria de Belem），並在附近的河道里看到土著人在淘金。由於他在聖瑪麗亞·德·貝倫港得到了土著人的糧食接濟，他私下將“聖瑪麗亞·德·貝倫港”稱為“糧食港”。
由於巴斯蒂達斯、哥倫布都發現了巴拿馬，西班牙國王下令征服巴拿馬。
正德四年（1509年），西班牙殖民者阿隆索·德·奧赫達（Alonso de Ojeda）率部來到巴拿馬北海岸，在哥倫布建造的聖瑪麗亞·德·貝倫港登陸，然後向東偵查，在距聖瑪麗亞·德·貝倫港約20公里的地方發現了農佈雷灣（Nombre Bay），就令部將迪戈·德·尼奎薩（Diego del Nicuesa）留下建造了農佈雷·德·迪奧斯港（Nombre de Dios）。農佈雷·德·迪奧斯港建好後，阿隆索·德·奧赫達率部橫穿巴拿馬地峽，來到了太平洋南岸，發現了土著人的“巴拿馬村”。
正德八年（1513年），曾隨奧赫達到過巴拿馬的巴爾沃亞（Balboa）率部在農佈雷·德·迪奧斯港登陸，再次橫穿巴拿馬地峽，來到了巴拿馬村，隨後被任命為“巴拿馬都督”。
正德十四年（1519年），西班牙人將“巴拿馬村”擴建為城市。並抓了4000多名印第安人修建一條從農佈雷·德·迪奧斯港到巴拿馬城的道路。
隆慶三年（1569年），西班牙人在征服的阿蘇埃羅（Azuero）半島建造了洛斯桑托斯城（Los Santos）（注：巴拿馬獨立後，改名為拉斯塔布拉斯（Las Tablas））。
萬曆九年（1581年），西班牙殖民者迪戈·洛佩斯·德·比利亞努埃瓦·薩帕塔（Diego Lopez de Villanueva y Zapata）在巴拿馬城西南約106公里處建造了佩諾諾梅（Penonome），城名來自於當地的土著人酋長（Nome)。
萬曆二十三年（1595年），為了防止海盜侵襲，西班牙人在波託貝洛灣西南約30公里的查格雷斯河（Chagres River）河口修建了聖洛倫索堡（Castillo de San Lorenzo）。
萬曆二十五年（1597年），西班牙人將波託貝洛灣的聖瑪麗亞·德·貝倫港擴建為“波託貝洛城”。3年後，西班牙人在波託貝洛灣的一南一北修建了2個碉堡，南邊的稱為聖地亞哥堡（Fortaleza de Santiago），安放有5尊大炮；北邊的是聖菲利普堡（El Castillo de San Felipe de Todo Fierro），安裝了35門大炮，是最大最堅固的城堡，也被稱為“鐵堡”。次年，海盜攻陷了波託貝洛城後，西班牙人又在波託韋洛西南郊建造了聖地亞哥·德·拉·格羅里亞堡（Santiago de la Gloria），用來保護密集的居民區和市集，同年也建造了聖赫羅尼莫要塞（San Jeronimo），該要塞聳立在俯瞰海洋和港口的一個海角上。
萬曆三十年（1602年），在巴拿馬西部的戴維河（Rio David）發現了砂金礦，巴拿馬都督胡安·洛佩斯·德·塞凱拉（Juan Lopez de Sequeira）下令在河畔建造聖何塞·德·戴維城（San Jose de David）。因胡安·洛佩斯·德·塞凱拉是猶太人，他便以著名的猶太國王戴維的名字來命名該城。
泰昌元年（1620年），西班牙人在阿蘇埃羅（Azuero）半島北部的庫維博拉河（Rio Cuvibora）發現了砂金礦，就建造了聖地亞哥城（Santiago）。
由於西班牙人在秘魯開產的金銀都要運到巴拿馬城後，再用馬、驢將金銀馱到波託貝洛港，因此從巴拿馬到波託貝洛的沿途建有多個兵站、補給站，如（Villa Grecia）、奇利夫雷（Chilibre）、布埃納·維斯塔（Buena Vista）、薩瓦尼塔（Sabanitas）等。
西班牙人在巴拿馬的勢力主要在中西部，東部的達連（Darien）地峽因有茂密的熱帶雨林，密林裡有眾多美洲豹，還遍佈沼澤、河流，沼澤、河流裡有眾多的毒蛇、鱷魚及致命昆蟲，因此那裡人煙稀少，西班牙殖民者曾多次派人進入地峽探險，都有去無回，因此西班牙人將達連地峽稱為“人類禁區”（注：即使到了今天，達連地峽也沒能修通公路）。
七國聯軍清理了西班牙人在巴拿馬地區的勢力後，整個中美洲獲得瞭解放。
