再將視線轉向關東平原。
隨著上杉定虎節制越後魚沼郡、上野、武藏、西下野等地諸將橫掃下總一國之後，她為了能讓己方有個穩固的後方，便轉而率軍攻入了常陸，與水谷家、真壁家、笠間家、佐竹家等大名、國人領主們聯手，對先前支援足利藤氏的多賀谷家、小田家、江戶崎土岐家、大掾家等大名、國人領主們進行討伐。
首當其衝的便是多賀谷家。
原先，多賀谷家的領地是橫跨常陸、下總兩國，鼎盛時期達到了六萬石以上。但在古河之戰中足利藤氏一方慘敗，多賀谷家也因此失去了位於下總豐田郡、結城郡的領地，僅剩下常陸真壁郡南部下妻城的一隅之地。
而多賀谷家與上杉家之間也是有著宿怨的。
早在享德之亂爆發之前，因時任管領細川勝元採取了支援時任關東管領上杉憲忠、壓抑鎌倉公方足利成氏的政策。
在細川勝元的要求下，鎌倉公方出具的文書必須由關東管領副署才能生效。這一舉動加劇了足利成氏與上杉憲忠之間的矛盾。到了享德三年（1454年），兩方的矛盾已經達到白熱化的程度。雙方都在厲兵秣馬，準備開戰。
在岳父扇谷上杉家前任家督上杉持朝的策劃下，上杉憲忠派遣家宰長尾景仲前往自己的領國上野召集軍勢，準備討伐足利成氏。聽聞此事後，足利成氏也不願坐以待斃，開始採取措施。
享德三年十二月二十七日，足利成氏突然叫上杉憲忠前往鎌倉府緊急出勤。當時長尾景仲正前往長尾鄉御靈寺，上杉憲忠留下了代理家宰長尾實景留守，自己前往位於鎌倉西御門的足利成氏御所。
上杉憲忠進入御所後，立刻被足利成氏佈下的結城成朝、武田信長、裡見義實、印東式部少輔等人指揮的伏兵包圍。
最後，結城成朝麾下的金子祥勇、金子祥賀兄弟二人斬下了上杉憲忠的首級。金子祥勇、金子祥賀兄弟憑此戰功，被鎌倉公方家授予了多賀谷的苗字和常陸三十三鄉的領地。而跟隨上杉憲忠進入御所的上杉家家臣二十二人，只有一人得以逃出生天。
與此同時，巖松持國所率的別動隊奉足利成氏之命，襲擊了上杉憲忠的住所，奉命留守此處的長尾實景及其子長尾景住被殺。
殺死上杉憲忠後，足利成氏在享德四年（1455年）向鎌倉各處寺院神社送出祈禱文，祈禱自己“今度發向，所願悉有成就”。
獲知上杉憲忠被殺的訊息後，上杉持朝立即撤到之前的七澤要害，並在那裡召集軍勢，和太田道真一起率軍從西面攻向鎌倉，而長尾景仲也回到上野。扇谷上杉家家督上杉顯房、犬懸上杉家家督上杉憲秋、千秋上杉家（小山田上杉家）家督上杉藤朝等人則是率領武藏、上野兩國的軍勢從北面攻向鎌倉，同上杉持朝軍形成鉗形攻勢。
至此，享德之亂正式爆發。
由於足利成氏的後臺畠山持國病亡以後，足利將軍家便在細川勝元的主導下，將足利成氏的所作所為判定為謀逆。這就使得原先加入鎌倉公方家一方的佐竹家、宇都宮家、千葉家等關東大名、國人領主們在見勢不妙後，紛紛轉而支援上杉家一方。
享德之亂可以說是摧毀了關東八國原有的秩序，也讓上杉家、鎌倉公方家皆是損失慘重。直至文明十四年（1482年），足利將軍家才與足利成氏達成停戰議和，史稱‘都（京都）鄙（關東鎌倉府）合體’。
如今的多賀谷家家督多賀谷家重與原先的同僚水谷正村之間的關係也不和睦，兩家經常發生領地糾紛、領民越界等事。
曾經，多賀谷家與水谷家之間的紛爭還有主家結城家來斡旋調停。現如今結城家家督結城政勝因支援足利藤氏而失領逃往小山領，水谷家家督水谷正村則是在上杉定虎率軍越山南下進入上野之後便選擇倒向上杉家一方。
有了水谷家的引路，上杉軍很快就將下妻城團團包圍起來。
先前，多賀谷家重不是不想向上杉家低頭臣從。但上杉定虎並不打算給予支援足利藤氏的多賀谷家本領安堵，這才導致多賀谷家重在本據下妻城籠城固守，並遣使向小田家、大掾家、江戶崎土岐家等原先的友軍進行求援。
然而，還沒等多賀谷家派去前往小田城、府中城、江戶崎城等地搬救兵的使者返回，多賀谷家重之侄多賀谷為廣、多賀谷家賢等人可不願與多賀谷家重一同覆滅，他們可不認為多賀谷家能在下妻城中堅持多長時間，此時關東八國的大勢已經非常明朗了，若是與上杉家為敵那就是自尋死路。
於是，多賀谷為廣、多賀谷家賢等人就暗中經過水谷正村、山川政貞等人與上杉軍進行聯絡，表示願意獻上下妻城的大手門。
面對多賀谷為廣、多賀谷家賢等人的棄暗投明，上杉定虎並沒有反對。
在上杉定虎看來，只要能在小田家、大掾家、江戶崎土岐家等南常陸的大名、國人領主們所派援軍抵達之前將下妻城攻落，就能避免己方被兩面夾擊的風險。
在獲得上杉定虎的同意後，多賀谷為廣、多賀谷家賢等人按照約定，將大手門開啟，應上杉軍進入。
而守衛其餘地區的多賀谷家通（多賀谷家重之弟）、多賀谷經門（多賀谷家重之弟）等人在獲知後，急忙率本部軍勢前往大手門方向，意圖將大手門的控制權奪回。
可沒曾想，真壁宗幹所部已經大量湧入了下妻城的三之丸中，在多賀谷為廣、多賀谷家賢等人的配合下，一舉將阻遏進軍的多賀谷家通、多賀谷經門等部擊潰，並迅速壓制了三之丸、西出丸等地。
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