多癌種試驗的結果讓易新亮團隊清楚地認識到，單一的改造病毒難以應對所有型別的癌症。“一把鑰匙開一把鎖，”易新亮在團隊會議上說，“我們需要為不同的癌症設計不同的病毒。”
張悅調出實驗室資料：“我們己經知道，不同癌種的細胞表面受體表達不同，微環境特徵也不同。胰臟癌細胞高表達IFITM家族蛋白，肺癌細胞則有獨特的整合素受體，乳腺癌細胞...”
“從中醫角度看，這也是理所當然的。”尹美秋接過話頭，“不同部位的癌症，病機本質不同。肝癌症屬肝鬱化火，肺癌症屬肺燥陰傷，胰臟癌屬溼熱蘊結。治療的方藥尚且需要因人而異、因病而異，病毒治療又何嘗不是呢？”
趙坤從工程角度提出瞭解決方案：“我們可以保留病毒的基本骨架，只改變其表面蛋白的靶向部分。就像造汽車，底盤和發動機相同，但根據不同用途裝配不同的車身。”
這個思路得到了大家的一致認可。團隊立即開始了個性化病毒的研發工作。張悅負責病毒改造，她選擇腺病毒作為基礎載體，因為其基因組結構清晰，改造相對容易。
“我們需要先確定不同癌種的特異性標誌物。”張悅在實驗室裡對團隊成員說，“只有找到了癌細胞的特異性靶點，我們才能設計出精準的病毒。”
經過大量的文獻檢索和實驗驗證，團隊確定了幾個關鍵靶點：肝癌細胞高表達asialoglycoprotein受體，胰臟癌細胞有獨特的mesothelin蛋白，肺癌細胞表達高水平的EGFR，乳腺癌細胞則有過量的HER2。
“這些靶點就像癌細胞的“身份證”，我們可以利用它們來實現病毒的精準靶向。”張悅開始設計相應的病毒改造方案。
第一個個性化病毒是針對胰臟癌的。張悅在基礎腺病毒的基因組中插入了針對mesothelin的靶向序列，同時刪除了病毒原有的靶向正常細胞的序列。
“這個改造相當於給病毒換了一雙“眼睛”，讓它只能識別胰臟癌細胞。”張悅在電子顯微鏡下觀察改造後的病毒形態，“從結構上看，改造是成功的。”
體外實驗結果顯示，個性化胰臟癌病毒對胰臟癌細胞的感染效率提高了三倍，而對正常細胞的感染率降至原來的十分之一。
“這個選擇性非常理想。”易新亮看著實驗資料說，“接下來需要在動物模型上驗證效果。”
胰臟癌荷瘤小鼠模型被分為兩組，一組接受基礎病毒治療，另一組接受個性化病毒治療。西周後，基礎病毒組的腫瘤縮小了25%，而個性化病毒組的腫瘤縮小了65%。
“效果顯著提升！”張悅興奮地記錄著資料，“而且個性化病毒組的副作用明顯減輕，小鼠的體重下降幅度更小，活動狀態更好。”
在成功開發出胰臟癌個性化病毒後，團隊一鼓作氣，開始研發其他癌種的個性化病毒。肺癌個性化病毒針對EGFR進行了最佳化，乳腺癌病毒針對HER2進行了改造，結首腸癌病毒則針對CEA抗原進行了定製。
每個個性化病毒的開發都遵循相同的流程：首先確定該癌種的特異性標誌物，然後設計相應的靶向序列，進行基因改造，接著是體外安全性測試和有效性驗證，最後在動物模型上進行效果評估。
“我們現在就像一家定製工廠，”趙坤開玩笑說，“根據客戶需求生產不同的病毒產品。”
但個性化病毒的開發並非一帆風順。在開發肺癌個性化病毒時，團隊遇到了難題。雖然針對EGFR的改造病毒對肺癌細胞感染效率很高，但在動物實驗中卻引起了嚴重的肺部炎症。
“這是因為肺部組織本身就表達一定量的EGFR，”張悅分析道，“病毒在靶向肺癌細胞的同時，也會感染部分正常肺組織。”
尹美秋從中醫理論給出了建議：“肺為嬌髒，不耐寒熱。病毒感染屬火毒，首接攻伐可能損傷肺陰。或許可以先用藥食調理，潤肺養陰，增強正常肺組織的抵抗力。”
團隊採納了這個建議。在肺癌病毒治療前，先用養陰潤肺的中藥進行預處理。動物實驗證實，這種方法確實減輕了肺部炎症反應，同時不影響抗腫瘤效果。
隨著個性化病毒種類的增多，新的挑戰出現了：生產成本大幅增加。每一種個性化病毒都需要獨立的生產線和質控標準，這對團隊的人力物力都是極大的考驗。
“我們需要建立一套標準化的病毒改造流程，”趙坤提出，“就像汽車生產的模組化平臺，大部分部件通用，只更換特定的模組。”
張悅開始設計模組化改造方案。她將病毒基因組分為核心區和可變區，核心區保留病毒複製所必需的基礎基因，可變區則根據不同癌種插入相應的靶向序列。
“這樣我們就能在保證病毒基本功能的同時，快速生產針對不同癌種的個性化病毒。”張悅展示了初步設計方案。
與此同時，臨床治療也在同步進行。首批接受個性化病毒治療的是之前多癌種試驗中效果不佳的患者。一位胰臟癌患者接受了針對mesothelin的個性化病毒治療，西周後腫瘤標誌物CA19-9下降了60%，影像學顯示腫瘤明顯縮小。
“這次治療的反應比之前輕多了，”患者反饋說，“發熱程度減輕，腹痛也緩解了。”
一位肺癌患者在接受個性化病毒治療後，不僅腫瘤縮小，長期的咳嗽、氣促症狀也明顯改善。“感覺呼吸順暢多了，”患者說，“這是之前治療從未有過的效果。”
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