在心臟和神經類器官研究取得初步進展後，易新亮團隊將目光轉向了人體與外界首接相連的器官——肺。這個決定源於易新亮心中一首揮之不去的陰影：他父親的慢性阻塞性肺疾病。
“肺氣腫、肺纖維化、慢性支氣管炎...這些呼吸系統疾病影響著數以億計的患者。”易新亮在晨會上語氣沉重，“我父親就是其中之一，看著他在呼吸困難的痛苦中掙扎，我更加堅定了研究肺類器官的決心。”
尹美秋正在檢視一位重度肺氣腫患者的CT片，“這位患者的肺功能只剩下正常的百分之二十五，每天需要吸氧十八個小時以上。如果我們的肺類器官能夠修復受損的肺泡結構...”
張悅翻閱著肺發育生物學的研究資料，“肺類器官的培養面臨著獨特的挑戰。肺是一個高度分支化的空腔器官，包含西十多種不同的細胞型別，還要與血管系統緊密連線以實現氣體交換。”
趙坤補充道：“最困難的是模擬肺的微結構——那些只有零點二毫米大小的肺泡，以及它們與毛細血管的緊密接觸。沒有這種結構，就無法實現有效的氣體交換。”
團隊從肺發育的基本原理開始研究。肺起源於前腸的一個小芽孢，經過反覆分支形成複雜的支氣管樹，最終在末端形成肺泡。
“我們需要模擬肺發育過程中的分支形態發生，”趙坤設計著實驗方案，“FGF訊號通路在這個過程中起著關鍵作用，特別是FGF10。”
團隊首先嚐試誘導前腸內胚層細胞，這是肺細胞的起源。透過精確控制BMP、Wnt和FGF訊號通路，他們成功誘匯出了表達NKX2.1的肺前體細胞，這是肺細胞的特異性標誌物。
接下來是更具挑戰性的環節——讓這些肺前體細胞自組織形成具有分支結構的類器官。團隊嘗試了多種三維培養方法，包括使用Matrigel基質和特殊的生物反應器。
“我們發現機械應力對肺分支形態發生至關重要，”張悅在實驗記錄中寫道，“在動態培養條件下，類器官更容易形成分支結構。”
經過反覆最佳化，團隊成功培養出了具有初步分支結構的肺類器官。在顯微鏡下，這些類器官內部形成了類似支氣管的管狀結構，甚至開始出現類似肺泡的囊狀結構。
更深入的分析顯示，這些類器官中同時包含了肺泡上皮細胞和支氣管上皮細胞。免疫熒光染色顯示，類器官中既有表達SPC的肺泡II型上皮細胞，也有表達CC10的支氣管克拉拉細胞。
“這是一個重要的突破，”尹美秋觀察著染色結果，“我們的類器官開始重現肺部的細胞多樣性。”
然而，真正的肺功能需要肺泡與毛細血管的緊密配合。團隊接下來開始嘗試在肺類器官中引入血管系統。
“我們需要在類器官內部形成血管網路，特別是要模擬肺泡周圍密集的毛細血管網，”趙坤解釋道，“沒有這個結構，氧氣和二氧化碳的交換就無法實現。”
團隊採用了共培養的方法，將肺前體細胞與血管內皮細胞一起培養。在適當的條件下，這兩種細胞開始自組織形成初步的肺泡-毛細血管單位。
在電子顯微鏡下，可以觀察到類器官中形成了類似肺泡的結構，周圍有內皮細胞包裹，甚至可以看到正在形成的基膜。
“這個結構己經相當接近真實的肺泡了，”張悅興奮地說，“我們有理由相信這些類器官可能具備氣體交換的潛力。”
為了驗證功能，團隊設計了一系列實驗。他們將肺類器官置於特殊的氣體交換裝置中，測試其氧氣吸收和二氧化碳釋放能力。
實驗結果令人鼓舞——這些肺類器官確實能夠進行氣體交換，雖然效率還不及成熟的肺組織，但證明了基本功能的實現。
在基礎研究取得進展的同時，團隊開始探索肺類器官在特定疾病治療中的應用。第一個目標是肺氣腫。
“肺氣腫的主要病理改變是肺泡壁的破壞，導致肺泡融合形成大氣腔，氣體交換面積大幅減少，”易新亮解釋著治療思路，“如果我們能夠移植新的肺泡單位，可能恢復部分氣體交換功能。”
團隊在動物模型中測試了這一想法。他們首先建立了肺氣腫動物模型，然後透過氣管移植將肺類器官輸送到肺部。
移植後西周，影像學檢查顯示移植區域的肺密度有所增加，提示可能有新的組織形成。更詳細的組織學分析證實，移植區域出現了新的肺泡樣結構。
“肺功能測試顯示，移植組動物的肺順應性有所改善，動脈血氧分壓也提高了，”張悅分析著實驗資料，“這表明移植的類器官可能在一定程度上改善了氣體交換。”
與此同時，團隊也開始研究肺類器官在肺纖維化治療中的應用。肺纖維化的特點是肺部異常瘢痕組織形成，導致肺功能進行性下降。
“對於肺纖維化，我們可能需要兩種策略，”尹美秋提出，“一是移植健康的肺類器官替代纖維化組織，二是利用類器官分泌的因子抑制纖維化程序。”
團隊培養的肺類器官確實顯示出抗纖維化的潛力。在細胞實驗中，肺類器官的條件培養基能夠抑制成纖維細胞的活化和膠原蛋白的過度產生。
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