就在杜甫消化喪子之痛、勉強安頓家人時，天寶十四載十一月，安祿山在范陽起兵造反，安史之亂爆發，盛唐的太平歲月，徹底終結。
安史之亂的戰火飛速蔓延，潼關失守，長安淪陷，唐玄宗倉皇出逃蜀地。杜甫帶著妻兒跟隨難民逃往陝北羌村避難，暫得喘息。不久聽聞太子李亨在靈武登基，即唐肅宗，重建朝廷，杜甫燃起報國希望，獨自告別家人，動身奔赴靈武投奔新帝。
亂世行路兇險萬分，杜甫剛走到半路，就被叛軍抓獲，押回已經陷落的長安城中，淪為俘虜。叛軍知曉他只是無實權的底層小官，沒有嚴加囚禁，卻不許離開長安。
整整大半年，杜甫被困滿目瘡痍的故都，昔日繁華街巷雜草叢生，皇室貴族流離失所，百姓慘遭叛軍劫掠屠戮。深夜望月思念羌村妻兒，他寫下《月夜》；望著破碎都城春光，滿心悲涼，揮筆創作《春望》，“國破山河在，城春草木深。感時花濺淚，恨別鳥驚心”，短短四十個字，寫盡亡國之痛、離別之苦，流傳千年。
至德二年，西元757年，趁著叛軍防守鬆懈，杜甫冒著被殺的風險，偷偷從長安金光門出逃，一路徒步翻山，衣衫破爛，腳上麻鞋，衣袖磨破露出手肘，千里奔赴鳳翔，拜見唐肅宗。肅宗見他忠心冒死來投，授予左拾遺一職，屬於諫官，職責是直言規勸帝王、彈劾官員，品級不高，卻有直接上書言事的權力。
杜甫本性耿直，眼裡容不下官場不公，上任不久就惹下大禍。當時宰相房琯率軍平叛兵敗，朝中大臣紛紛落井下石，肅宗震怒想要重罰房琯。杜甫認為房琯忠心為國，戰敗實屬戰局客觀因素，立刻上書極力營救，言辭懇切，極力為房琯辯解。
這番舉動徹底惹怒唐肅宗，肅宗認定杜甫結黨偏袒，當即下令審訊杜甫，多虧朝中大臣求情，才免去牢獄之災，但肅宗從此疏遠杜甫，不再信任他。當年初秋，朝廷准許杜甫回家探親，他一路跋涉返回羌村，與分離一年多的妻兒重逢，寫下《羌村三首》《北征》，記錄亂世普通家庭劫後重逢的心酸與短暫溫情。
同年九月，唐軍收復長安、洛陽兩京，肅宗返回都城，杜甫跟隨朝廷重回長安。可朝堂之上排擠不斷，皇帝始終記恨他為房琯進言，沒過多久，一紙調令下發，杜甫被貶為華州司功參軍，管理地方文書、賦稅、祭祀等雜務，徹底遠離中央朝堂。
乾元二年春天，杜甫因公事從華州前往洛陽，返程途中親眼目睹官府強行徵兵，戰火之下百姓家破人亡，青壯年男子盡數被抓上戰場，老人、婦人、孩童無人依靠。一路見聞刺痛內心，他連續寫下六首史詩級詩作，合稱“三吏三別”：《新安吏》《石壕吏》《潼關吏》《新婚別》《垂老別》《無家別》。
《石壕吏》中“吏呼一何怒，婦啼一何苦”，直白刻畫官吏兇狠、百姓無助；新婚夫妻成婚次日新郎便被抓走；垂暮老人晚年唯一兒子戰死，自己還要奔赴沙場；百姓家園被戰火摧毀，孤身一人無處可去。六首詩歌以普通百姓視角，完整記錄戰亂徵兵帶來的毀滅性災難，字字寫實，句句泣血，“詩史”二字，在此刻真正名副其實。
華州官職瑣碎壓抑，官場依舊充斥傾軋，再加上當地饑荒四起，糧食價格飛漲，杜甫微薄俸祿根本養不活全家。乾元二年立秋，四十七歲的杜甫看透官場無望，下定決心辭去官職，不再踏入仕途，攜全家老小向西逃難，前往秦州、同谷避禍。
西行之路是杜甫一生最艱苦的一段旅程，群山連綿，道路崎嶇，糧食斷絕，一家人靠挖野菜、採野果勉強活命。在同谷縣，杜甫一家困守荒山，寒冬臘月無棉衣、無存糧，他寫下《乾元中寓居同谷縣作歌七首》，記錄兒女啼哭、自身病痛、飢寒交迫的絕境。走投無路之下，杜甫聽聞蜀中成都相對安定，還有昔日友人在當地為官，便下定決心，翻越崇山峻嶺，奔赴四川成都。
乾元二年年末，杜甫歷經千難萬險，終於抵達成都。蜀中戰亂較少，時任成都尹的嚴武是杜甫世交好友，得知杜甫舉家逃難而來，處處施以援手，接濟糧食、錢財，幫杜甫尋找安身之地。
上元元年，四十九歲的杜甫在成都西郊浣花溪畔，修建一間簡陋茅屋，這就是後世家喻戶曉的杜甫草堂。漂泊十餘年，杜甫終於擁有一處真正屬於自己的家，這段日子，是他後半生少有的安穩時光。
草堂四周環境清幽，溪水環繞，綠樹成蔭，杜甫開墾一小塊菜地，種植蔬菜，向縣令討要竹子樹苗栽種，日常吟詩、散步、與鄰里老農閒談，心境舒緩，詩作也多了幾分閒適溫柔。《江村》寫草堂日常：“清江一曲抱村流，長夏江村事事幽。自去自來樑上燕，相親相近水中鷗。老妻畫紙為棋局，稚子敲針作釣鉤。”平淡溫馨的居家畫面，是杜甫顛沛半生難得的溫柔寫照。
春日春雨落下，萬物復甦，他寫下《春夜喜雨》，“隨風潛入夜，潤物細無聲”，文字柔和治癒；閒暇時拜訪武侯祠，感念諸葛亮一生鞠躬盡瘁，寫下《蜀相》，“出師未捷身先死，長使英雄淚滿襟”，借古人抒發自身報國無門的遺憾。
杜甫身上詼諧樂觀的性子，在草堂時期充分展現。隔壁老農時常拉著杜甫到家飲酒，絮絮叨叨訴說家常，杜甫從不厭煩，反倒作詩記錄老農淳樸熱情；朋友託他尋找特產茯苓，山中茯苓稀少，他寫詩打趣友人嗜酒，許諾贈送藤杖攙扶醉酒的友人；狂風颳壞花草，他也提筆自嘲，言語輕鬆，苦中作樂。
安穩歲月僅僅持續兩年，一場秋風擊碎草堂寧靜。上元二年深秋，狂風呼嘯，屋頂茅草被大風捲走，孩童趁機搶走散落茅草，杜甫年老體弱，無力追回，當晚天降大雨，茅屋四處漏雨，全家蜷縮在潮溼冰冷的屋內難以安睡。
自身窮困潦倒、茅屋破敗，杜甫卻沒有隻哀嘆個人苦難，望著漫天風雨，心中牽掛天下所有流離失所的貧寒讀書人，揮筆寫下《茅屋為秋風所破歌》，末尾一句“安得廣廈千萬間，大庇天下寒士俱歡顏！風雨不動安如山。嗚呼！何時眼前突兀見此屋，吾廬獨破受凍死亦足！”短短幾句，將個人悲歡上升到萬民疾苦，“憂國憂民”四個字，在這一刻刻進他的詩文靈魂。
寶應元年，蜀中爆發叛亂，成都陷入動盪，杜甫被迫暫時離開草堂，前往梓州避難。直到廣德元年，唐軍收復河南河北，安史之亂徹底平定，漂泊八年的杜甫聽聞捷報，狂喜難掩，寫下生平唯一一首輕快奔放的七律《聞官軍收河南河北》，“劍外忽傳收薊北，初聞涕淚滿衣裳。卻看妻子愁何在，漫卷詩書喜欲狂”，壓抑多年的家國悲痛，在勝利訊息傳來時盡數釋放。
廣德二年，嚴武再次出任成都節度使，再三邀請杜甫入幕府任職。為養活家人，五十四歲的杜甫出任節度參謀、檢校工部員外郎，後世“杜工部”的稱呼便來源於此。幕府公務繁雜，同僚之間矛盾重重，杜甫性格耿直，時常與旁人產生摩擦。一次酒宴之上，杜甫醉酒，當眾直言“不謂嚴挺之有此兒也”，誇讚嚴武父親順帶調侃嚴武，嚴武當場動怒，二人險些生出嫌隙，多虧旁人調解緩和關係。
短短半年，杜甫厭倦幕府官場束縛，果斷辭官，重回浣花溪草堂居住。可好景不長，次年四月，好友嚴武驟然病逝，蜀中再無依靠，戰亂隱患再起，杜甫深知成都難以久留，下定決心離開四川，沿長江向東漂泊，計劃返回故鄉洛陽。
永泰元年，五十六歲的杜甫攜家人乘船離開成都，一路沿長江向東，途經嘉州、渝州、忠州，旅途緩慢，中途杜甫肺病、風溼反覆發作，身體日漸衰敗。大曆元年夏天，杜甫抵達夔州，也就是如今重慶奉節。
夔州都督柏茂琳敬重杜甫才學，對他多有照料，杜甫得以在夔州停留兩年，租下東屯公田，置辦果園，僱人耕種，生活再度短暫安定。
此時杜甫已近花甲，半生風雨積攢無數心事，過往盛世漫遊、長安困頓、戰亂流離、草堂歲月一一湧上心頭，創作迎來人生最高峰。
短短兩年，杜甫在夔州寫下四百三十餘首詩，佔據現存全部詩作三成，格律、意境、思想全部抵達巔峰，七言律詩造詣無人能及。《登高》創作於夔州秋日，“風急天高猿嘯哀，渚清沙白鳥飛回。無邊落木蕭蕭下，不盡長江滾滾來。萬里悲秋常作客，百年多病獨登臺。艱難苦恨繁霜鬢，潦倒新停濁酒杯”，被後世評為“古今七言律詩第一”，一字一句，道盡晚年漂泊、病痛纏身、家國動盪的萬般愁苦。
閒暇之時，杜甫回望一生，寫下長篇自傳詩《壯遊》《昔遊》《遣懷》，完整記錄從少年到暮年的全部人生軌跡，為後世研究自身生平留下第一手史料；組詩《秋興八首》《詠懷古蹟五首》《諸將五首》，借夔州秋景、歷史古蹟，抒發家國之憂、身世之嘆，結構嚴謹，意境厚重，成為七律聯章的典範之作。
在夔州，杜甫依舊心繫民間疾苦，當地底層婦女負重勞作、貧苦百姓飽受賦稅壓榨，他寫下《負薪行》《最能行》，記錄偏遠山城底層百姓的生存困境，即便自身病痛纏身，從未停止注視人間苦難。
。命活強勉濟接友親靠依家全，斷不痛病，著無食，泊漂轉輾帶一安公、陵江在能只甫杜，阻途歸，熄未火戰帶一襄荊，隔阻途路世可。鄉故縣鞏南河回返襄道取算打，陵江北湖赴奔，峽三出船乘，琳茂柏別告，州夔留羈久長願不，切心鄉思甫杜，月正年三曆大
。容人令來讀，重厚涼悲，織國家戰、世苦孤與景湖闊壯”。流泗涕軒憑，北山關馬戎。舟孤有病老，字一無朋親。浮夜日坤乾，坼南東楚吳。樓岳上今，水庭聞昔“，》樓岳登《下寫，湖庭渺浩著，樓岳上登他。人老暮垂的病多弱衰為淪底徹，年壯健的高登馬縱日昔，杖柺靠依走行，作發年常病肺，起抬以難溼風臂手，聰失朵耳，甫杜的時此
。重加劇急病，沛顛路一，難避州衡往前，離逃船乘夜連迫被甫杜，混陷沙長，兵發境南湖，末年。靠停暫短，沙長南湖達抵，泊漂南向江湘著順，歸可路無甫杜的歲八十五，年四曆大
。世離然悄中船小的駛行江湘在，甫杜的歲九十五，天冬年同。景的平太下天見看能沒也，會機的鄉故回重到等有沒也再他，生半泊漂。起難床臥，加疊病舊種多自，捱年常他隨跟兒，食糧足充無，所居定穩無，上之舟孤葉一江湘在困甫杜，冬秋年五曆大
