然而，後金反應迅速，努爾哈赤立即派二貝勒阿敏、四貝勒皇太極率領三千精銳反撲。
毛文龍因兵力薄弱，無法抵擋後金主力，於七月二十七日被迫率部轉進朝鮮，移駐朝鮮宣川郡林畔驛館。
後金軍隊隨後抵達鎮江，對響應毛文龍的民眾展開報復，“擄走曾響應毛文龍的一萬二千人，並殺了不少人”，剩餘三萬餘名難民渡江逃往朝鮮。
明廷初聞鎮江大捷時極為喜悅，下令登萊、天津水師二萬人策應毛文龍。
命王化貞督率廣寧兵四萬人進據三岔河，聯合蒙古部落乘機進取遼東，並任命登萊水師將領王紹勳為鎮江副總兵，升毛文龍為參將，命其駐守鎮江或朝鮮義州，作為收復遼東的根據地。
但遼東經略熊廷弼（此時已復任）卻對鎮江大捷持否定態度。
認為毛文龍在“尚未聯絡朝鮮並準備好軍馬”的情況下輕舉妄動，打草驚蛇，導致後金屠殺南四衛軍民，破壞了他的“三方佈置”戰略，指責此次勝利是“奇禍”而非“奇捷”。
兵科給事中李遇知、登萊巡撫陶朗先等官員附和熊廷弼的觀點，彈劾毛文龍“擅啟邊釁”。
一時間，毛文龍不僅未獲封賞，反而陷入“被逮捕治罪”的危險境地。幸得內閣首輔葉向高上疏力辯，稱毛文龍“深入敵後，孤軍破敵，雖有過失卻功大於過”。
直至十月十三日，天啟帝才下旨認可毛文龍無罪，暫時化解危機。
與此同時，毛文龍向朝鮮國王李琿提出進駐義州、請求糧草兵馬接濟的要求，卻遭到朝鮮婉拒。
朝鮮擔心接納毛文龍會“啟我國不測之禍”，僅允許其駐留在宣川、鐵山一帶，未提供任何實質援助。
在內有朝臣彈劾、外無朝鮮支援、後金持續施壓的情況下，明軍水陸並進收復遼東的計劃被迫擱置，毛文龍的敵後抗金陷入孤立無援的困境。
天啟元年十月，天啟帝正式授毛文龍為“平遼副總兵”，承認其敵後抗金的合法性，王化貞也派六艘船隻運載糧草接濟毛文龍，緩解其物資短缺問題。
十月下旬，毛文龍率部偷襲長奠、永奠、大奠、寬奠、靉陽、鳳凰城等後金據點，上報斬殺後金兵四千餘人（另有記載稱兩三千人），雖未收復城池，卻有效襲擾了後金後方。
努爾哈赤為消除西征廣寧的後顧之憂，於十一月十八日派阿敏率領五千精銳，前往朝鮮進攻毛文龍。
十二月十五日，阿敏在朝鮮人的引導下，渡過結冰的鴨綠江，突襲毛文龍駐守的林畔驛館。
此時毛文龍未得到王紹勳水師的策應，孤軍奮戰，形勢危急。
所幸林畔有大小二館，相隔二十里，後金情報有誤，誤以為毛文龍駐守大館，遂以主力圍攻，而毛文龍實際駐於小館。
激戰中，毛文龍的中軍丁文禮、降將陳良策以下一千五百餘人戰死，毛文龍則喬裝成普通士兵，在七次擊退後金騎兵追擊後，僅率二十名殘兵突圍至朝鮮定州。
定州守將擔心引火燒身，拒絕接納毛文龍，毛文龍只得出城與後續趕來的殘兵會合，退回彌串堡。
此次林畔之戰成為毛文龍抗金生涯中的一次重大挫折。
天啟二年正月，努爾哈赤乘勝攻陷遼西廣寧，王化貞出逃。
廣寧右屯衛陷落，毛文龍在此避難的三百餘名親屬及家丁再次慘遭殺害，家族兩次遭遇滅頂之災，更堅定了他抗金到底的決心。
儘管屢遭挫敗，毛文龍的抗金行動仍得到明廷認可。
同年夏，他上疏請求“兵五萬，期搗奴巢”，後又調整為“必得兵四萬而後可以有為”。
但明廷因財政拮据、兵力匱乏，僅陸續調集閩兵三千、淮兵八千、浙兵三千一百補充其兵力，且其中五千淮兵在渡海時遭遇風暴，漂至各島未能抵達，實際兵力補充有限。
天啟二年六月初四日，天啟帝擢升毛文龍為“平遼總兵官，署左軍都督府都督僉事”，使其成為獨掌一方兵權的高階將領。
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