因皮島及周邊島嶼位於遼東半島以東，故被泛稱為“東江”。
毛文龍所領軍鎮也因此俗稱“東江鎮”，明末東江抗金根據地正式建立。
入駐皮島後，毛文龍並非僅專注軍事，而是推行“練兵、興學、通商、屯田”並舉的治理策略：
軍事上，整訓軍隊，組建水師，利用海島優勢開展游擊作戰；
經濟上，組織士兵與遼民屯田，開墾荒地，同時開展海上貿易，與朝鮮、登萊等地互通有無，緩解糧餉短缺問題；
民生上，接納從後金逃來的遼民，為其提供庇護，穩定人心；文化上，興辦學校，培養人才，試圖在敵後建立穩固的抗金基地。
這些舉措使東江鎮逐漸發展成為擁有數萬軍民的敵後堡壘，成為後金後方的心腹之患。
天啟二年八月至十二月，毛文龍開始頻繁襲擾後金：
八月，遣部將陳忠襲擊櫻桃堝、湯站，斬獲頗豐；
十一月十九日，親自領兵至千家莊，遭遇後金兵三千餘人，“親斬四級，部將斬八十七級”；
十二月，御史夏之令上疏稱“毛文龍孤軍客寄海外，難於急濟，議當撤回”，天啟帝認為夏之令動搖軍心。
大怒之下將其貶為民，後經葉向高解救才免於更重處罰，且不許傳抄其奏本，明廷對毛文龍的支援態度十分明確。
天啟三年二月，在給事中郭鞏的建議下，天啟帝正式賜毛文龍尚方寶劍，“以重事權”，允許其在東江鎮範圍內“便宜行事”，毛文龍的權力達到頂峰。
同年春夏之際，後金復州守將劉愛塔（原名劉興祚，後金賜名愛塔）因不滿後金統治，暗中遣使嚮明廷投誠，登萊巡撫袁可立命總兵沈有容率舟師與毛文龍會合，伺機接應。
但事機洩露，劉愛塔被迫提前起事，最終失敗。
後金對復州民眾展開大規模屠殺，並強制內遷剩餘居民，南四衛一帶變得空虛，毛文龍失去了一次收復失地的重要機會。
同年七月，毛文龍部將、金州麻洋島守備張盤偵知金州城內僅有後金軍五六百人駐守，遂率部下官兵及壯丁三十餘隊乘夜襲破金州城，短暫收復這一戰略要地。
同月，毛文龍得知努爾哈赤可能進攻山海關的情報，立即組織五路大軍分進合擊：
游擊馬應魁、參將易承恩分別從朝鮮滿浦、昌城渡鴨綠江；
游擊王輔從千家莊出兵；
游擊王承鸞從別東進軍；
都司杜貴從水口出擊；
毛文龍自率馬步兵六千餘人，進駐鎮江、湯站一帶，安營下寨接應五路大軍。
據毛文龍塘報記載，此次行動使努爾哈赤“於遼陽、甜水站、滿浦、昌城之間疲於奔命，東西救援，應接不暇”，有效牽制了後金兵力。
但朝鮮西路都元帥張晚在向朝鮮國王的奏報中提及，毛文龍軍隊渡鴨綠江後“日日放炮，以為聲勢”，且“其軍之單弱”。
雙方記載的差異，也反映出東江軍實戰能力與宣傳戰績間的差距。
八月至十二月，毛文龍持續展開游擊作戰：
八月，進軍清河，在涼馬佃子襲擾後金軍，報稱“斬級二十一顆，奪馬六十七匹”；
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