都司高萬重等率兵六千攻遼陽，見後金防守嚴密，轉攻頭關站；
清河營游擊曲承惠等率兵四千搗瀋陽附近巢穴，攻克哩塢、黑奴寨，燒燬後金戰船五十二隻；
都司毛有榮等率船潛進三岔河，攻克馬圍子。
然而，參將王輔等率兵六千進攻鞍山驛時，遭遇後金伏擊，“王輔以下二千四百餘人陣亡”。
這是毛文龍繼林畔之戰後遭遇的最慘重失敗，他為此“容色慘淡”，東江軍實力也受到較大削弱。
即便如此，時任遼東巡撫的袁崇煥仍在奏疏中肯定毛文龍的牽制作用，稱“毛帥雖破創兵折，然數年牽制之功，此為最烈”，承認其對後金的威懾價值。
五月十二日，毛文龍派兵襲擊薩爾滸城，被後金守將巴篤理擊退。
“被斬二百餘級”，再次遭遇失利，東江軍的襲擾效果逐漸減弱。
天啟六年八月，努爾哈赤病逝，皇太極繼位，後金對明策略發生調整。
天啟七年正月，皇太極派二貝勒阿敏率領三萬大軍，以“征討朝鮮”為名，實則意圖消滅東江鎮，史稱“丁卯之役”。
後金軍渡過鴨綠江後，首先攻佔朝鮮義州，當夜分兵進攻毛文龍在陸上的駐地鐵山，對當地漢人軍民展開屠殺。
此前因大海冰封，毛文龍已將主力移駐身彌島，避免了主力被殲。
毛文龍在身彌島組織抵抗，稱“後金率兵進逼，派內丁都司毛有見、毛有德、尤景和等率兵救援皮島，雖殺敵數百，但毛有見、毛有德戰死，損兵七百人”；
同時宣稱“主力過江牽制後金，僅留三百餘兵守島，堅壁固守多日，並殺盡島上充當後金內應的二千三百餘名女真降人和俘虜”，才未被後金攻破。
而阿敏在給皇太極的奏報中則稱“已知毛文龍逃往海島，無法擒獲，未發生大規模交戰”，雙方記載依舊存在差異。
後金軍隨後大舉南下，逼近朝鮮王京漢城，朝鮮國王李倧率百官逃至江華島。
毛文龍提出“探賊攻麗（朝鮮）勝負，相機以截其後”的策略，同時移諮朝鮮，要求其“固守漢城，等待援兵”。
但李倧擔心抵抗後金會招致更大報復，不聽潛伏後金的明間諜劉愛塔（劉興祚）“堅壁清野”的建議，於三月初與後金簽訂“江都之盟”，被迫向後金稱臣納貢。
後金在平壤大肆劫掠三日，留三千人駐守義州防備毛文龍，主力撤回遼東。
在丁卯之役期間，毛文龍聲稱其部從二月下旬至三月上旬，在義州、定州、鐵山一帶“伏擊後金軍，殲滅三千人以上”；
四月十三日，他親自領兵在義州伏擊後金軍，“後金傷亡六七千人，自己左臂中兩箭、左足中一箭”。
此外，毛文龍還接濟以鄭鳳壽為首的朝鮮抗金義兵，鄭鳳壽也將部分斬獲的首級獻給毛文龍。
五月，明廷得知後金撤離朝鮮，毛文龍隨即獻上“首級四百七十七顆、韃帽二百九十頂及三名後金俘虜”，明廷據此認為“毛文龍打擊後金，保全屬國朝鮮”，對其予以嘉獎。
但六月間，鄭鳳壽撤離龍骨山城，毛文龍部下都司李馬骨接管後，遭後金襲擊，全軍覆沒；
同月，毛文龍與統率登萊援兵八千的太監胡良輔在義州伺機攻金，據朝鮮記載“被後金擊敗”。
而胡良輔卻嚮明廷上報“毛文龍斬獲有功”，天啟帝再次對毛文龍進行表彰，資訊的不對稱使明廷難以準確判斷東江軍的真實戰力。
九月初六日，毛文龍與袁崇煥部下週文鬱約定“共同驅逐義州後金兵，收復義州”。
但後金主動撤離義州，朝鮮隨即派兵接管，毛文龍並未實際參與收復行動，而後金與朝鮮的記載中均“未見毛文龍有軍事行動”，此次約定不了了之。
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