正德十四年（1519年）三月，科爾特斯率508名步兵、110名水兵，攜帶16匹戰馬、3門火炮、13支火繩槍、32支十字弩、幾支手銃，其他人的武器都是刀劍、長矛。這支遠征隊乘坐11艘艦船離開古巴島後，在尤卡坦半島登陸，摧毀了印第安人的特奧城（Tho）（今梅里達城（Merida），墨西哥尤卡坦州首府）。科爾特斯佔領特奧城後，一路燒殺淫掠，向墨西哥內陸挺進。沿途的一些印第安人看見西班牙士兵騎著的馬匹後，以為是遇到了妖魔鬼怪，要麼跪地投降，要麼立即逃走了。還有一些經常受到阿茲特克帝國欺負的城邦國聽說這些白人是去進攻仇敵的，不僅投降了，還主動給科爾特斯的遠征隊帶路。
正德十四年十月，科爾特斯遠征隊進入阿茲特克帝國境內，佔領了特拉斯卡拉城（Tlaxcala，今墨西哥特拉斯卡拉州首府），征服了特拉斯克拉人。蒙特祖馬二世對這群魔鬼竟然表示了歡迎，還把科爾特斯率領的遠征隊接到了都城特諾奇提特蘭，舉辦了隆重的歡迎儀式。科爾特斯見蒙特祖馬如此好客，立即編了個謊言，說自己和士兵們患上了一種心臟病，只有黃金才可以醫治。蒙特祖馬聽了後，立即表示帝國有的是黃金，命人馬上去取來了大量黃金。很快，一大堆黃金放在了科爾特斯面前。科爾特斯收下黃金後，冷笑一聲，下令士兵將蒙特祖馬抓了起來。周圍的1萬多阿茲特克人見白人抓了自己的皇帝，當即反抗，科爾特斯立即下令屠殺。可憐的阿茲特克人還處於石器時代，哪是持有火器的西班牙人的對手？不到一個時辰，參加歡迎儀式的1萬多阿茲特克人全被殺光了。城內其他阿茲特克人見白人如此厲害，嚇得全跪在了地上。
科爾特斯佔領特諾奇提特蘭後，將蒙特祖馬軟禁了起來，準備“狹天子而令諸侯”，迫使全體阿茲特克人投降。阿茲特克帝國有1600萬人口，他們不願屈服，四處襲擊西班牙人，最後還把特諾奇提特蘭城圍困了起來。圍困戰期間，誰知城內的一個西班牙士兵患上了天花，並把病毒傳染給了城內的阿茲特克人。西班牙人懂得怎麼防備天花的擴散，可阿茲特克人以前從沒遇到過這種病毒，也根本不知道是怎麼回事。隨著城內阿茲特克人的大量死亡，阿茲特克人慌了，大批阿茲特克人逃出了特諾奇提特蘭城，又將病毒傳染給了外圍的阿茲特克人。於是，阿茲特克帝國境內爆發了天花，一批又一批的阿茲特克人沒有死於與西班牙人的戰鬥，而是死在了看不見的病毒之手。儘管病死了很多阿茲特克人，但活著的阿茲特克人繼續圍困特諾奇提特蘭城，而城內被圍困了半年之久後，西班牙人也斷糧了。
正德十五年（1520年）五月，阿茲特克人趁機攻入城內，科爾特斯見狀，就來到蒙特祖馬的囚室，要他命令阿茲特克人投降，並交出所有黃金。膽小如鼠的蒙特祖馬為了保命，竟然答應了，他走出囚室，來到攻入城內的阿茲特克人面前，勸說他們放下武器，歸順西班牙人。攻入城內的阿茲特克人憤怒了，心想咱們為了救你這個皇帝，死了這麼多人，而你卻要我們投降？於是他們用石頭砸死了蒙特祖馬，繼續向西班牙人發起了進攻。
科爾特斯見勢不妙，當夜帶著倖存計程車兵突圍。數萬阿茲特克人對逃跑的西班牙人立即展開了圍追堵截。儘管逃跑的西班牙人隨身攜帶著沉重的黃金珠寶，根本跑不快，但阿茲特克人手中持有的武器畢竟只有石塊、石質弓箭、木質頭長矛，哪能堵的住持有火槍、馬匹的西班牙人？西班牙人在付出重大傷亡後，逃到了特斯科科湖西岸的塔庫巴（Tacuba，也稱特拉科潘（Tlacopan），今已消失）。天亮後，科爾特斯整頓殘存的兵力，逃往東部的特拉斯克拉城。
阿茲特克人在新皇帝誇烏特莫克（Cuauhtemoc，也叫瓜特穆斯，蒙特祖馬的侄子）的帶領下，尾隨而至。六月，逃往特拉斯克拉城的西班牙人來到奧圖巴山谷（Otumba Valley），他們驚恐地發現，數萬阿茲特克人早已嚴陣以待。科爾特斯觀察形勢後，發現阿茲特克人犯下了致命錯誤，他們把戰場設在了平坦寬闊的奧圖巴平原，於是首先令騎兵向阿茲特克人發起了攻擊。這些阿茲特克人從沒與騎兵交過手，也沒意識到騎兵具有強大的衝鋒力，西班牙人的十幾個騎兵就沖垮了阿茲特克人的陣形，還把阿茲特克人的主帥當陣斬殺了。在阿茲特克人群龍無首、軍心渙散之際，科爾特斯下令全軍出擊。阿茲特克人在陣形嚴整的西班牙人面前，毫無還手之力，驚慌逃竄。西班牙人趁機掩殺，一下子殺死了近2萬名阿茲特克人。
奧圖巴戰役後，活著的阿茲特克人不得不撤退。西班牙人在科爾特斯的帶領下，終於到達了特拉斯克拉城。
阿茲特克人在奧圖巴戰役中損失了大批精銳戰士，加上越來越多的阿茲特克人死於天花，國力逐漸衰落，對佔據特拉斯克拉城的西班牙人的進攻也越來越力不從心。科爾特斯隨後組織兵力，聯合投靠西班牙人的特拉斯克拉人對阿茲特克人發起了反攻。於正德十六年（1521年）五月包圍了特諾奇提特蘭城。阿茲特克人為了對付西班牙人的雙桅帆船，在特斯科科湖中打下了大量木樁。科爾特斯為了攻陷特諾奇提特蘭城，先勸降了城周邊的阿茲特克人部落，成為自己的盟軍，如不願投降的，就滅掉整個部落。科爾特斯解決了特諾奇提特蘭城的外圍後，對城市發起了進攻。此時，儘管城內的誇烏特莫克成了孤軍作戰，但他仍率城內的阿茲特克人堅決抵抗。誇烏特莫克堅守了二個多月後，終因城內斷糧，城內士氣動搖，於七月被西班牙人攻陷了都城，誇烏特莫克被俘。
科爾特斯攻陷特諾奇提特蘭城後，令誇烏特莫克繼續做阿茲特克帝國的皇帝，誇烏特莫克成了西班牙人的傀儡，整個阿茲特克帝國被西班牙人征服。因特諾奇提特蘭城遭到了嚴重破壞，西班牙人重建了城市，並將重建的城市改名為“墨西哥城”（Mexico City）。一些不願屈服的阿茲特克人城邦，也陸續被西班牙人摧毀，如克雷塔羅城（Queretaro）、帕茨誇羅城（Patzcuaro）、津津贊城（Tzintzuntzan）。帕茨誇羅城（Patzcuaro），始建於元延祐七年（1320年），是阿茲特克人普雷佩查城邦（Purepecha Empire）的首府。津津贊城也叫“欽春錢”，印第安語是“蜂鳥的地方”，是阿茲特克人塔拉斯坎城邦（Tarascan）的首府，曾控制著面積超過7.5萬平方公里。
誇烏特莫克在做傀儡期間，受盡了屈辱，只要西班牙佔領者稍有不滿，任何一個西班牙士兵都能鞭打、拷打他。嘉靖四年（1525年），科爾特斯在前往宏都拉斯地區征討叛將克里斯托瓦爾·德·奧利德（Cristóbal de Olid），隨行的誇烏特莫克暗中聯絡手下的阿茲特克人，準備殺掉科爾特斯及西班牙士兵。計劃敗露後，科爾特斯將誇烏特莫克及他的一名堂弟絞死。
西班牙征服阿茲特克帝國後，那些投降了西班牙人的部落，甚至與西班牙人結盟的部落也沒得到好下場，他們全部淪為了西班牙人的奴隸，不斷遭到西班牙人的屠0殺。到萬曆二十八年（1600年），1600萬阿茲特克人只剩下了100萬人。不過，墨西哥地區不是所有的印第安人都屈服於西班牙人的屠刀之下，尤卡坦半島的印第安人與西班牙人進行了100多年的游擊戰，至今還在戰鬥中（歷史上，直到1697年，最後一個印第安人城邦佩滕伊查才在西班牙人的炮火中灰飛煙滅，整個墨西哥地區才被西班牙人徹底征服）。
科爾特斯的小妾瑪琳切，一心一意為西班牙人效勞，還給科爾特斯生下了一個孩子。她原本以為西班牙人能給印第安人帶來光明，在她目睹了西班牙人對印第安人實施的暴行後，陷入了深深的恐懼之中，她試圖勸科爾特斯放下屠刀，誰知科爾特斯竟然背棄了她，將她嫁給了自己手下的一名隊長。西班牙人也根本瞧不起她，還從她的名字演變出了單詞“瑪琳切斯特”（Malinchiste），意為“叛徒”、“賣國賊”。瑪琳切在失望和無助中，於嘉靖九年（1530年）自殺。
西班牙人佔領墨西哥地區後，除了建造了墨西哥城外，還設定了很多省，建造了很多殖民點。
嘉靖元年（1522年），西班牙人重建了位於帕茨誇羅湖南岸的津津贊城（Tzintzuntzan）。同年，西班牙人在墨西哥中西部太平洋沿岸的科利馬（Colima）發現了銀礦，於是建造了科利馬城（今為墨西哥科利馬州首府）。後來又在科利馬發現了鐵礦，但西班牙為了保護本土的鐵礦，禁止開採科利馬的鐵礦（歷史上，墨西哥獨立後，才開採科利馬的鐵礦。今科利馬州的鐵礦石開產量居墨西哥第三位）。
嘉靖三年（1524年），西班牙人來到了墨西哥城西南160公里的塔斯科山谷，發現這裡居住著大量印第安人。五年後（1529年），殖民當局為了加強對該地區印第安人的管理，建造了塔斯科城（Taxco，也稱塔克斯科，今屬格雷羅州）。塔斯科地區有豐富的鉛鋅銀礦石和銅礦石，西班牙人暫時還沒發現（歷史上，1716年法裔西班牙人何塞-德拉博爾達來到塔斯科地區尋礦，馬蹄偶被石頭絆倒，他從地上爬起來後，不小心刨出了銀礦石，據此他發現了銀礦脈，何塞-德拉博爾達成了“銀礦大亨”，塔斯科也成了墨西哥的銀都，後來又在塔斯科地區發現了鉛鋅礦、銅礦）。
嘉靖五年（1526年），西班牙人重建了瓦哈卡城（Oaxaca，今瓦哈卡州首府）。瓦哈卡城位於海拔約1500米的瓦哈卡山中，始建於成化二十二年（1486年），原為阿茲特克人的軍事要塞，正德十六年（1521年）被西班牙人摧毀。
嘉靖九年（1530年），在墨西哥城西北410公里的地方發現了銀礦，於是建造了特帕蒂特蘭·德莫雷洛斯城（Tepatitlan de Morelos，今屬哈利斯科州，位於瓜達拉哈拉東70公里）。同年，在墨西哥東南部靠近太平洋的蘇必利爾湖（Superior Lake）西岸發現了銀礦，於是建造了特萬特佩克城（Tehuantepec，今屬瓦哈卡州）。
嘉靖十年（1531年），西班牙人在埃爾特泊贊河（El Tepozan River）及其支流中發現了玉石歐珀（俗稱蛋白石），就在礦區附近建造了濱河聖胡安城（San Juan del Rio，今屬墨西哥克雷塔羅州）。同年，在墨西哥城東南100公里處建普埃布拉城（Puebla，今墨西哥普埃布拉州首府）；在墨西哥城西北190公里的克雷塔羅城廢墟上重建了城市，並將它命名為聖地亞哥·克雷塔羅（Santiago de Queretaro，今墨西哥克雷塔羅州首府）。
嘉靖十一年（1532年），在特帕蒂特蘭·德莫雷洛斯城東北66公里的地方發現了銀礦，於是建造了聖胡安-德-洛斯拉戈斯城（San Juan de los Lagos，今屬哈利斯科州）。
嘉靖十二年（1533年），西班牙殖民當局重建了帕茨誇羅城（Patzcuaro），並將米卻肯省的首府設在了帕茨誇羅城。不久在帕茨誇羅城西50公里的地方發現了銀礦，於是建造了烏魯阿潘城（Uruapan，今屬米卻肯州。當時是開採銀礦的城市，今為農業城市）。
嘉靖十三年（1534年），西班牙人在墨西哥城東北80公里的阿韋尼達斯河畔發現了銀礦，於是建造了帕丘卡城（Pachuca de Soto，今伊達爾戈州首府），嘉靖三十一年（1552年）在帕丘卡地區再次發現了銀礦。
嘉靖十四年（1535年），西班牙殖民當局重建了被摧毀的喬盧拉城（Cholula）（今屬普埃布拉州）。
嘉靖二十一年（1542年），西班牙人在尤卡坦半島特奧城（Tho）舊址上重建了城市，命名為梅里達（Merida，今墨西哥尤卡坦州首府）。同年，西班牙人在聖地亞哥大河（Rio Grande de Santiago）河畔海拔1550米的地方發現了銀礦，於是建造了瓜達拉哈拉城（Guadalajara），並作為新加利西亞（New Galicia）省的首府（今哈利斯科州首府）；同時，西班牙人在帕茨誇羅城東北45公里處建巴亞多利德城（Valladolid，也叫瓦亞多利德城，1531年就在那裡開採銀礦），萬曆十年（1582年），殖民當局將米卻肯州的首府遷往巴亞多利德城（歷史上，1828年墨西哥獨立後，為了紀念獨立革命領袖何塞·瑪利亞·莫雷洛斯，將“巴亞多利德城”更名為“莫雷利亞城”（Morelia）。
嘉靖二十五年（1546年），西班牙人在墨西哥城西北700公里的塞羅-德拉布法（Cerro de la Bufa）山（今也稱薩卡特卡斯布法山）發現了銀礦（聖伯納貝（San Bernabe）銀礦），就開始建城。因居住在那裡的是阿茲特克人的薩卡特科（Zacateco）部落，便將城市命名為薩卡特斯卡城（Zacatecas）。不久又發現了貝塔格蘭德（Betta Grand）銀礦、阿爾巴拉達（Albarada）銀礦、帕努科（Panuco）銀礦。到嘉靖二十九年（1550年），在薩卡特斯卡地區共發現了34個銀礦（注：有些銀礦一直持續到20世紀才閉礦，如埃爾艾登（El Eden）銀礦，1586年發現，直到1960年才閉礦）。
嘉靖二十六年（1547年），在塞拉亞西偏北40公里的地方發現了金礦，於是建造了伊拉普阿託城（Irapuato，今屬瓜納華託州）。
嘉靖二十九年（1550年），西班牙人為了便於將掠奪來的金銀等物資運走，也為了便於與被他們佔領的“菲律賓群島”之間的航運，在西海岸建造了阿卡普爾科港（Acapulco，今屬格雷羅州）。
嘉靖三十一年（1552年），在克雷塔羅西北100公里的地方發現了銀礦，於是在嘉靖三十三年（1554年）建造了瓜納華託城（Guanajuato，今瓜納華託州首府）。瓜納華託銀礦分為四個礦區，分別為邁菲兒、特佩塔帕、聖安娜、塞羅德爾華託，是上個世紀世界上最大的銀礦之一（今瓜納華託城附近還在開採金礦、銀礦、鉛鋅礦、鐵礦，在瓜納華託城北部的瓦倫西亞納（Valenciana）有遺址公園）。
嘉靖三十四年（1555年），西班牙人在東海岸的帕帕洛阿潘河（Papaloapan River）畔建造了塔拉克塔潘城（Tlacotalpan，也稱特拉科塔爾潘，今屬韋拉克魯斯州），是一座內河港口城市。
。城特雷雷佈松了造建是於，礦銀了現發）etererbmoS（特雷雷佈松的里公041北西城卡斯特卡薩在人牙班西，）年8551（年七十三靖嘉
。）右左％56位品鐵，礦鐵大二第哥西墨為，礦鐵的山多卡梅採開才，後立獨哥西墨，上史歷（礦鐵的洲採開止，業產礦鐵的國本護保了為人牙班西但。礦鐵了現發）lliH odacreM（山多卡梅的里公3北城在，礦汞、礦鋅鉛、礦銅、礦金了現發近附市城在又久不，）府首州戈蘭杜（市城的建新座這了名命）ognaruD（”戈蘭杜“鄉家己自以人責負局當民的市城造建，市城座一了造建近附區礦在是於，礦銀了現發）niatnuoM erdaM tseW（山雷德馬西的）州戈蘭杜、州瓦瓦奇哥西墨今含（省）ayacziV aveuN（開斯比新在人牙班西，）年3651（年二十四靖嘉
）部南州瓦瓦奇今於位，arabraB atnaS（城拉聖了造建是於，礦銀了現發山）odarP lE（多拉普爾埃的省開斯比新在在人牙班西，）年7651（年元慶隆
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。）府首州斯特連卡斯瓜阿今。”城水熱“為意，setneilacsaugA（城斯特連卡斯瓜阿了造建是於，泉溫多很有還裡那因，礦銀了現發方地的里公042北西城塔羅雷克在，）年5751（年三曆萬
。）礦銅、礦錫、銀、礦金有近附，州託華納瓜屬今，noeL（城昂萊了造建是於，礦銀了現發方地的里公541北西城羅塔雷克在，）年6751（年四曆萬
。）府首州昂萊新今（”城雷特蒙“為名命市城將便，爵伯）yerretnoM（雷特蒙的牙班西念紀了為，後建城，城建是於，礦金砂了現發谷河）alliS aL oiR（河拉爾希拉奧里的山雷德馬東在人牙班西，）年9751（年七曆萬
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。）州昂萊新屬今，acadopA（城卡達波阿了造建，礦金了現發里公51北東城雷特蒙在人牙班西，）年5851（年三十曆萬
