西班牙人在南部鎮壓提索領導的反抗力量時，尤潘基得知卡爾比斯銀礦的印加人礦工遭到殘酷剝削後，就派出一支部隊悄悄地跳出包圍圈，向北穿越萬卡（Huanca，也作Wanka）、昌卡（Chamka）地區，然後襲擊了卡爾比斯銀礦，救出了大批礦工。但這支部隊返回比爾卡班巴根據地時，遭到了與西班牙人結盟的萬卡人、昌卡人的圍追堵截，在付出沉重代價後，只有一小部分士兵突出重圍回到了根據地。此後，因萬卡人、昌卡人對西班牙人的忠誠，“新卡斯蒂利亞”殖民地及後來的“秘魯總督區”給了他們“西班牙公民權”，他們可以自由遷徙。今天，萬卡人、昌卡人不僅廣泛分佈在秘魯本土，在玻利維亞、智利，甚至在北美也有他們的社群。
尤潘基的部隊退出卡爾比斯銀礦後，貢薩洛很快又抓了很多印加人來做礦工，並加強了對礦場的護衛力量。
在西班牙本土，傳教士拉斯·卡薩斯（Las Casasi）給國王查理五世遞交了《關於西印度群島毀滅的簡述》，詳細揭露了征服者在新西班牙的累累罪行。查理五世在得到了皮薩羅、阿爾馬格羅反叛的訊息後已經十分震驚，又看了拉斯·卡薩斯的報告後，出於自身利益和集權的需要，立即頒佈了《為國王陛下管理西印度及善待和保護印第安人之新法和條例》（簡稱《新法》），防止在新西班牙的征服者過分剝削、虐待美洲土著居民，限制他們的權力。與此同時，查理五世決定廢除“新卡斯蒂利亞”、“新托萊多”殖民地，以“秘魯總督區”取而代之。
這時，從“新卡斯蒂利亞”又傳來了一個壞訊息，貢薩洛霸佔了新發現的塞羅里科山的銀礦。
賽羅里科山位於科恰班巴南250公里，平均海拔4000多米，原稱“蘇馬赫·奧爾科（Soumah Orco）山”。有一次，印加皇帝瓦伊納·卡帕克患病，被送到位於南部的塔拉帕亞（Talampaya）山谷（位於今阿根廷拉里奧哈（La Rioja）省境內）的溫泉進行療養。卡帕克路過蘇馬赫·奧爾科山時，發現它有完美的錐形山巒，山丘上到處都是不同深淺的紅色色調，他猜測這座山丘的深處一定蘊藏著寶石、金銀，把它們挖出來後就能重新裝修庫斯科城的太陽神廟。於是，印加帝國的礦工來到了這座山丘，果真發現該山富含白銀。開採不久後，遇到了雷雨天，整座山發出震耳欲聾的回身，令礦工十分恐懼，卡帕克就把這座山改稱為“波託西（Potosi）山”，意為“雷山”。
在波託西山東北80公里的卡奇馬約河（Kachimayo River）谷地有個印加人的村莊丘基薩卡（Chuquisaca），它被兩座山峰所包容，一個是斯開斯卡山，另外一個是群克拉山，兩座山的海拔都在2800米左右，當地人也開採有銀礦——查爾卡斯（charcas）銀礦，其規模比卡爾比斯銀礦要小。
瓦伊納·卡帕克去世後不久，西班牙人就來到了印加帝國。尤潘基發動起義後，提索奉命來到科亞蘇尤，領導抵抗西班牙人的鬥爭，為了不讓西班牙人開採查爾卡斯銀礦、波託西銀礦，他遣散了礦工，破壞了設施後關閉了這二個銀礦。西班牙人鎮0壓了提索領導的反抗力量後，一些土著礦工分別偷偷地回到了查爾卡斯、波託西開採銀礦。
西班牙人佔領了丘基薩卡後，發現這裡有銀礦，就霸佔了銀礦，並在丘基薩卡村的基礎上建造了拉普拉塔（La Plata）鎮，意為“銀礦之城”，土著人把它稱為“查爾卡斯城”。（歷史上，1825年玻利維亞獨立後，為了紀念第一任總統蘇克雷（Sukre），於1839年將查爾卡斯城改名為蘇克雷城，今為玻利維亞的首都）。
西班牙人開採了查爾卡斯銀礦後，從礦工那裡得知西南部的波託西山也有銀礦，於是幾個西班牙探礦者來到了波託西山，果真看到有土著人在這裡開採銀礦。他們立即對這座山進行了勘察，發現整座山都富含銀礦物，規模不僅比拉普拉塔城的查爾比斯銀礦大，也比豪哈城附近的卡爾比斯銀礦大很多倍，於是將這座山稱為“賽羅里科山（Cerro Rico）”，意為“肥沃之山”、“富山”。
貢薩洛得知在波託西新發現了銀礦後，未經卡斯特羅許可，擅自派兵佔領了“賽羅里科山”，把這個銀礦佔為己有。卡斯特羅想把波託西銀礦收歸總督府管理，不料派去的人被貢薩洛趕回了利馬。卡斯特羅又派兵去奪回銀礦，他的部隊走到半途，又被貢薩洛的手下逼了回去。
訊息傳到西班牙本土後，國王查理五世心想卡斯特羅也太軟弱了，就決定將卡斯特羅召回，任命布拉斯科·努涅斯·維拉（Blasco Nú?ez Vela）為“秘魯總督區”總督。
嘉靖二十三年（1544年），西班牙第一任“秘魯總督區”總督布拉斯科·努涅斯·維拉（Blasco Nú?ez Vela）來到秘魯，接替卡斯特羅的職務。努涅斯到達利馬後，宣佈在“秘魯總督區”實行《新法》。
這下，努涅斯捅了馬蜂窩，因為國王的法令一旦實施，那麼此前秘魯的征服者們作威作福、為所欲為的特權將隨之取消。老殖民者認為，這片土地是他們流血流汗打下來的，他們理所當然地享有特權。他們推舉軍功卓著的貢薩洛為代表，前往利馬，勸努涅斯不要實行《新法》。
努涅斯拒絕了貢薩洛的請求。努涅斯明確告訴貢薩洛，法令是國王頒佈的，必須執行。
貢薩洛回到庫斯科城後，開始招兵買馬，準備與努涅斯一決高下。貢薩洛的銀礦交給西班牙王室五分之一後，自己可得五分之四，因此他已積累了大批財富。老殖民者聽說貢薩洛在招募人員後，紛紛投靠了貢薩洛。貢薩洛的行為引起了利馬方面的警覺，他為了掩人耳目，對外宣稱自己擴充軍隊是為了對付尤潘基領導的反抗西班牙統治的印加人。
可就在這一年，尤潘基死了，他被西班牙顧問暗殺了。
丘帕斯戰役後，迪戈·門德斯等7名西班牙人逃到了比爾卡班巴，尤潘基收留了他們，並讓他們擔任軍事顧問。門德斯等人給尤潘基講述歐洲歷史、西班牙殖民美洲歷史和現狀，也講軍事戰略、戰術，他們講述的內容引起了尤潘基的興趣，尤潘基也更加信任他們。誰知，門德斯等人是為了讓尤潘基優待他們，才偽裝成尤潘基的支持者。他們聽說努涅斯來到利馬後，決定殺了尤潘基，來作為投靠努涅斯的投名狀。他們趁尤潘基帶著兒子到維特科斯城遊玩時，用刀子刺殺了他。
門德斯等人刺殺尤潘基後，就逃往西班牙人的控制區，但很快被尤潘基的衛隊追上，他們沒有一個逃出去，全部被殺。
三天後，尤潘基去世。他臨時前，指定由兒子塞裡·圖帕克（Sayri Tupac）繼承皇位。但塞裡·圖帕克尚年幼，還沒法領導反對西班牙人的戰鬥，手下也缺少能征善戰的輔政大臣，塞裡·圖帕克就決定暫時蟄伏，等待時機
尤潘基死後，貢薩洛的野心徹底暴露。不過，努涅斯也不懂得怎麼收買人心，他身邊的人紛紛逃離利馬，叛逃到庫斯科城。貢薩洛覺得時機已到，就率1200名西班牙士兵、數萬原住民僕從軍進攻利馬。努涅斯害怕了，準備逃往北部的特魯希略時，被城內的一批法官抓住了，建立了臨時法官政府。
利馬城的法官政府派代表告訴貢薩洛，他們已逮捕了努涅斯，請他打道回府。
貢薩洛才不是為了努涅斯而起兵的，他看中的是整個“新卡斯蒂利亞”、“新托萊多”，也即整個“秘魯總督區”，怎麼可能回庫斯科城呢？於是他繼續進兵利馬城，用武力驅散了利馬城的法官政府。不過，貢薩洛也沒敢殺努涅斯和滯留在利馬城的卡斯特羅，用船把他們送往巴拿馬。
努涅斯知道，如自己這麼灰溜溜地回到西班牙，國王絕饒不了自己，就買通了押運計程車兵，在特魯希略上了岸。
卡斯特羅再也不願趟美洲新大陸的渾水了，最後失意地回到了西班牙。
努涅斯在特魯希略上岸後，見駐特魯希略的西班牙士兵不願幫他，就逃到了北部的基多。此時，貝拉爾卡薩爾從哥倫比亞南部進入了厄瓜多，從貢薩洛的手下奪回了基多城。貝拉爾卡薩爾支援努涅斯與貢薩洛對抗，於是努涅斯也開始招兵買馬，準備與貢薩洛決一死戰。
嘉靖二十五年（1546年），貢薩洛的部隊與努涅斯、貝拉爾卡薩爾的部隊在基多城的北郊進行決戰。努涅斯不懂軍事，又不聽貝拉爾卡薩爾的建議，最終戰敗身死，拉貝爾卡薩爾也被俘了。自此一役，貢薩洛控制了整個“秘魯總督區”。
貢薩洛的叛亂令西班牙王室怒火中燒，連忙派佩德羅·德·拉·加斯卡（ Pedro de la Gasca）前往秘魯，接替努涅斯平定叛亂——這時他們還不知道努涅斯已經死了。加斯卡自己是個教士，也不懂軍事，於是他找到了阿隆索。
阿隆索曾是皮薩羅的得力干將，丘帕斯戰役後，他回到了西班牙。這次，他在加斯卡的勸說下，同意返回南美洲。
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